2021-10-29 18:00:00来源：医脉通阅读：13次
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甲氨蝶呤是风湿疾病治疗中的重要药物，特别是治疗
对此，2018年发布的《甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识》给出了减少副作用的措施：推荐在甲氨蝶呤使用24h后补充叶酸5mg；甲氨蝶呤剂量较大时，可考虑适当增加叶酸剂量。
叶酸为什么能减少甲氨蝶呤的副作用？
甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，通过拮抗叶酸代谢发挥作用。其进入细胞后可形成多聚
一项纳入709名类风湿关节炎患者的系统回顾显示，接受甲氨蝶呤治疗的患者中，相比于安慰剂，补充叶酸或亚叶酸可将恶心、呕吐和腹痛等胃肠道副作用的风险降低29%；血清转氨酶异常升高风险降低85%；甲氨蝶呤提前停药风险可降低71%。
叶酸会影响甲氨蝶呤疗效么？
研究显示，叶酸不会影响甲氨蝶呤的疗效。但也有研究表示，叶酸的剂量＞7.5mg/w或接近甲氨蝶呤的剂量时，可能会影响甲氨蝶呤的疗效。因此建议适当补充叶酸。
叶酸补的越多，甲氨蝶呤副作用越小？
关于不同剂量的叶酸，一项随机对照研究纳入使用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者，比较叶酸5mg/w和0.8 mg/w的疗效，发现减少叶酸剂量与疾病活动度和甲氨蝶呤副作用的变化无关。
另有研究比较叶酸/亚叶酸中，高剂量（≥25mg/w）和低剂量（≤10mg/w）对甲氨蝶呤副作用的影响，结果也显示两种剂量减少甲氨蝶呤副作用的效果无显著差异。这表明，叶酸补充越多，甲氨蝶呤副作用可能不会越小。
补充哪种叶酸好？
目前，在减少甲氨蝶呤副作用方面，没有明确证据表明叶酸和亚叶酸之间存在显著差异。
近期的一项研究分析人滋养层细胞中，叶酸对甲氨蝶呤细胞毒性的缓解作用。研究基于细胞活力检测发现，叶酸对甲氨蝶呤诱导的细胞凋亡无显著影响，但亚叶酸有显著影响，可减少甲氨蝶呤诱导的细胞凋亡。因此研究者推测，亚叶酸联用甲氨蝶呤可能是最佳搭配，特别是对于育龄期女性。该结论还需要临床研究予以验证。
综上所述，补充叶酸可有效减少甲氨蝶呤的胃肠道不良反应作用和肝脏毒性等副作用，并减少提前停药风险。现有研究显示，叶酸剂量的高低可能与甲氨蝶呤的疗效及其减少甲氨蝶呤副作用的效果无关。不过仍有研究建议，叶酸剂量最好低于甲氨蝶呤的剂量或低于7.5mg/w。此外，亚叶酸联用甲氨蝶呤似乎更适用于育龄期女性。关于叶酸的最佳剂量和种类仍待期待更多研究予以阐述。
参考文献：
1.中国医师协会风湿免疫科医师分会. 甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识[J]. 中华内科杂志,2018,57(10):719-722.
2.黄晶,舒晓明,王贵,等. 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制[J]. 中华临床医师杂志（电子版）,2016,10(21):3276-3280.
3.Liu L, Liu S, Wang C, Guan W,et al. Folate Supplementation for Methotrexate Therapy in Patients With Rheumatoid
4. Taylor PC, Balsa Criado A, Mongey AB,et al. How to Get the Most from Methotrexate (MTX) Treatment for Your Rheumatoid Arthritis Patient?-MTX in the Treat-to-Target Strategy. J Clin Med. 2019 Apr 15;8(4):515.
5. Stamp LK, OʼDonnell JL, Frampton C,et al. A Pilot Randomized Controlled Double-Blind Trial of High- Versus Low-Dose Weekly Folic Acid in People With Rheumatoid Arthritis Receiving Methotrexate[J]. J Clin Rheumatol. 2019 Oct;25(7):284-287.
6. Ravaei A, Rubini M. Rescuing effect of folates on methotrexate cytotoxicity in human trophoblast cells. Clin Exp Rheumatol. 2021 Oct 19. Epub ahead of print.