2021-09-07 18:02:58来源：医脉通阅读：15次
医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。
甲氨蝶呤在类风湿关节炎的治疗中占据重要地位，为了减少甲氨蝶呤相关呕吐、骨髓抑制等不良反应的发生，指南一直建议，使用甲氨蝶呤时应遵循合理剂量、适当给药方式、联用叶酸以及定期复查。近日，期刊Toxicology.发布综述提出新的使用建议：
➤鉴于药物间相互作用，谨慎联用伏立康唑、酮洛芬、吲哚美辛等药物
➤嘱患者饮水≥3L/d
甲氨蝶呤是治疗风湿性疾病最常用的药物之一，作为治疗类风湿关节炎（RA）的“金标准”药物，甲氨蝶呤已获国内外指南的一致推荐。
然而，由于甲氨蝶呤的毒性作用，即使保持低剂量，长期使用也会引起许多不良反应，例如呕吐、恶心、腹泻、骨髓抑制、肝功能不全、肾功能衰竭、全血细胞减少、肺部症状和皮肤溃疡等。因此临床中需要谨慎合理、安全使用甲氨蝶呤。
新补充！可参考的2条建议
1.注意药物间相互作用
谨慎联用伏立康唑、酮洛芬、吲哚美辛和复方磺胺甲噁唑等药物。动物试验中，酮洛芬和吲哚美辛等药物会影响肾脏排泄甲氨蝶呤，所以不建议甲氨蝶呤联用此类药物。而甲氨蝶呤联用伏立康唑时可能会产生严重的光敏反应，因此应谨慎联用。复方磺胺甲噁唑与甲氨蝶呤都有抑制叶酸代谢的作用，因此联用时需注意。
2.嘱患者多饮水
建议使用甲氨蝶呤者每天至少喝水3L。甲氨蝶呤代谢产物在酸性条件下较难溶解，而在药物排泄过程中，甲氨蝶呤代谢产物在肾脏内沉积会导致管内细胞结晶形成，从而引发肾损伤。因此，患者应多饮水，促进排泄，减少代谢产物堆积。
再强调！老生常谈的4条建议
2018年，中国医师协会风湿免疫科医师分会发布《甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识》，明确甲氨蝶呤的临床用药原则，及使用过程中不良反应的监测等问题，关于甲氨蝶呤的安全合理用药总结下列四条建议。
1.选用合理的剂量
甲氨蝶呤治疗RA口服给药的起始剂量建议7.5~15mg/w，可根据患者病情变化及治疗应答逐渐调整剂量，最大剂量可为25~30mg/w。甲氨蝶呤的疗效和不良反应均与剂量相关，因此需衡量用药获益与风险，选用适当的剂量。
2.转换用药方式
若患者口服甲氨蝶呤疗效不佳或不耐受，可改为胃肠外途径给药。甲氨蝶呤皮下注射的生物利用度明显高于口服，但药物相关不良反应也更多，因此需个体化调整。
3.嘱患者定期复查
开始甲氨蝶治疗后可每1~1.5个月监测患者血常规、肝功能、肾功能，以便患者出现异常后及时干预。用药剂量稳定后可逐渐延长复查周期至每3个月复查1次。
4.联用叶酸
建议使用甲氨蝶呤24h后补充叶酸5mg。若甲氨蝶呤剂量较大，可适当增加叶酸用量。此前有研究显示，叶酸除了降低甲氨蝶呤毒性之外，还可提升甲氨蝶呤的疗效，但有待进一步证实。总之，无论能否提升疗效，叶酸降低甲氨蝶呤毒性的作用已获临床较为广泛的认可。
临床中，若出现患者使用过量甲氨蝶呤的情况，可在24~36 h内静脉或口服亚叶酸钙10 mg/m2，每6小时1次。在患者出现不良反应后，应每12~24 h监测1次甲氨蝶呤血药浓度，血药浓度降至10~8 μg/L时停用亚叶酸钙，同时还需患者大量饮水，碱化尿液。高剂量甲氨蝶呤引起的急性肾损伤可予羧肽酶（glucarpidase）注射治疗。
虽然甲氨蝶呤确实存在一些毒副作用，但显然利大于弊。而且基于我国人群的研究显示，小剂量甲氨蝶呤的不良反应较少，长期耐受性也较好，使得甲氨蝶呤在RA治疗中的地位仍不容动摇。
总体而言，上述部分建议也存在一些局限，例如补充叶酸时，可能导致细胞间叶酸水平升高，进而导致患者神经损伤和肾损伤。而且上述建议并非对所有甲氨蝶呤使用者均有效，所以仍需进一步研究甲氨蝶呤的毒性机制，以提出更安全的规避不良反应的建议。
参考文献：
1. Katturajan R, S V, Rasool M,et al. Molecular toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis treatment: A novel perspective and therapeutic implications[J]. Toxicology. 2021 Aug 25;461:152909. doi: 10.1016/j.tox.2021.152909.
2. 中国医师协会风湿免疫科医师分会. 甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识[J]. 中华内科杂志,2018,57(10):719-722.
3. 中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会. 甲氨蝶呤治疗免疫相关性皮肤病专家共识[J]. 中华皮肤科杂志,2021,54(5):382-390.
4. Pivovarov K, Zipursky JS. Low-dose methotrexate toxicity[J]. CMAJ. 2019 Apr 15;191(15):E423.