自身免疫性疾病、自身炎症性疾病，怎么分？ | 权威综述

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近日，期刊Nat Rev Rheumatol.（影响因子20.540）中的一篇综述分析风湿和肌肉骨骼疾病（RMDs）的分类指出：

➤RMDs包含一系列疾病，其中自身炎症性疾病（如单基因系统性自身炎症性疾病）和自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征）代表了这一系列疾病的两个“极端”。

➤典型的自身炎症性和自身免疫性疾病分别与先天性免疫和适应性免疫的激活有关。

➤一些“混合型”RMDs可同时具备自身免疫和自身炎症的特征，如脊柱关节炎等。

➤明确RMDs的自身免疫、自身炎症或混合型表型，可能有助于临床开发和实施针对特定表型的治疗。

三种表型的疾病谱

典型的自身炎症疾病的原型是一组称为周期性发热综合征（粉色）的单基因系统性自身炎症疾病。典型的自身免疫性疾病的原型是系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征（蓝色）。中间的疾病被认为是混合型RMDs（图1）。

典型的自身炎症性疾病中先天性免疫占优势，且无性别差异。相比之下，典型的自身免疫性疾病与适应性免疫关系密切，且女性多发。

图1 自身炎症性、自身免疫性和混合型疾病谱

三种表型的发病机制

先天性免疫系统的细胞，包括巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、肥大细胞，以及补体促进自身炎症。而适应性免疫系统的细胞，包括不同的T淋巴细胞亚群、B细胞和浆细胞，以及T记忆细胞和B记忆细胞等，参与自身免疫的发展。

自然杀伤T细胞和γδ T 细胞处于自身炎症和自身免疫的“十字路口”，促进混合型免疫介导的炎症性疾病的发展。

大多数参与自身炎症和自身免疫发展的细胞产生细胞因子/趋化因子，而浆细胞则释放抗体（图2）。

图2 自身免疫和自身炎症的细胞介质

三种表型的现有靶向治疗

自身免疫性和自身炎症性疾病的发病机制明确后，对于某些疾病特有的细胞因子，可进行针对性的靶向治疗。

➤自身炎症性疾病的治疗

自身炎症性疾病患者通常对重组白介素（IL）1受体拮抗剂（阿那白滞素）、抗IL-1β抗体（canakinumab）或重组IL-1R融合蛋白（rilonacept）应答良好。

在与NF-κB激活相关的自身炎症性疾病中，IL-1抑制剂是首选治疗方法。对于痛风，IL-1抑制剂可有效治疗难治性痛风复发，大量数据表明阿那白滞素、canakinumab和rilonacept可有效治疗痛风发作。对于全身性幼年特发性关节炎（sJIA），抗IL-6受体拮抗剂托珠单抗、阿那白滞素和canakinumab均可用于治疗。

阿那白滞素和Canakinumab可有效治疗成人still病，且在白塞病的治疗中，也显示出良好疗效。所有的IL-1抑制剂均可有效治疗Schnitzler综合征。

➤自身免疫性疾病的治疗

自身免疫性疾病中，T细胞、B细胞及其细胞因子在疾病发病中占据着重要作用。B细胞抑制剂利妥昔单抗可用于治疗多数自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、皮肌炎和原发性干燥综合征（pSS）。

抗BAFF拮抗剂贝利尤单抗已被批准用于治疗SLE，阿巴西普也可用于抑制特定SLE、SSc和pSS患者的T细胞。此外，IL-1抑制剂、TNF抑制剂等细胞因子抑制剂，对于自身炎症性疾病和“混合型”疾病（如类风湿关节炎）有效，但对于自身免疫性疾病的疗效有限。

肿瘤坏死因子似乎是许多炎症性疾病的“绝妙”靶点，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎等。但它可能不是典型的自身免疫性疾病的最佳靶点，如SLE、SSc和pSS等。

➤“混合型”RMDs的治疗

类风湿关节炎、脊柱关节炎等“混合型”RMDs可使用JAK抑制剂进行治疗。初步数据证实，JAK抑制剂也可用于治疗SLE、sJIA病、成人still病、白塞病等疾病。

“混合型”RMDs也可以通过综合治疗策略进行治疗。例如，对于成人still病、白塞病或sJIA等疾病，若单倍剂量不足以控制疾病，基于患者自身炎症和自身免疫状态的特征，也可选用TNF、IL-1或IL-6抑制剂等药物。

当讨论风湿和肌肉骨骼疾病（RMDs）时，在严格意义上这种疾病是自身免疫性疾病，还是自身炎症性疾病，可能存在混淆。本综述重点分析与描述了RMDs的分类，阐明各表型中疾病的发病机制，及相关细胞因子，有助于指导临床开展针对性治疗。

参考文献：Szekanecz Z, McInnes IB, Schett G,et al. Autoinflammation and autoimmunity across rheumatic and musculoskeletal diseases[J]. Nat Rev Rheumatol. 2021 Aug 2. doi: 10.1038/s41584-021-00652-9. Epub ahead of print. PMID: 34341562.