类风湿关节炎治疗新进展，olokizumab的“逆袭”之路 | 新药资讯

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近日，期刊Ann Rheum Dis.（影响因子19.101）发布了olokizumab（OKZ；研发公司R-Pharm）治疗类风湿关节炎首个Ⅲ期临床试验。研究纳入对甲氨蝶呤应答不佳的活动性类风湿关节炎患者，评估olokizumab的疗效与安全性。结果显示，相较于安慰剂，经olokizumab治疗后，患者：

➤12周时ACR20应答率显著升高，OKZ q2w和OKZ q4w组分别为63.6%和70.4%；

➤12周时实现DAS28-CRP<3.2的患者比例显著升高，OKZ q2w和 q4w组分别为33.6%和38.7%；

➤未见意料之外的安全性事件。

类风湿关节炎（RA）领域中，生物制剂日益发挥着重要作用，尤其是对于病情严重和难治性RA患者。现有治疗RA的生物制剂主要包括TNF抑制剂（如英夫利昔单抗、依那西普）、IL-6抑制剂（如托珠单抗）、T细胞抑制剂（如阿巴西普）等。此外，还有一些生物制剂处于临床研究阶段，且已展现出显著疗效。

Olokizumab（OKZ）是一种靶向白细胞介素（IL）-6的单克隆抗体。此前，OKZ已在TNF抑制剂治疗失败的RA患者中进行II期研究，但研究显示疗效有限。

II期研究简介

Olokizumab的II期研究于2014年发布于期刊Ann Rheum Dis.（影响因子19.101）。研究纳入TNF抑制剂治疗失败的RA患者，分别接受OKZ和安慰剂治疗12周。结果显示，12周时，与安慰剂相比，OKZ 治疗组患者的基于C反应蛋白的28个关节疾病活动度（DAS28-CRP）较基线改善较大，且存在显著差异。

但是OKZ和安慰剂治疗组患者12周时的ACR20、ACR50和ACR70应答率均未见显著差异，这无疑未达到研究预期。这也导致Ⅲ期研究不再以TNF抑制剂治疗失败的RA患者为研究对象，改为甲氨蝶呤应答不佳的RA患者。

Ⅲ期研究简介

➤研究方法

本项为期24周的随机、对照Ⅲ期研究，以甲氨蝶呤应答不佳的活动性RA患者为研究人群，探究OKZ的疗效及安全性。共纳入428例活动性RA患者，经甲氨蝶呤治疗12周均应答不佳（剂量15~25mg/w，或≥10mg/w[对更高剂量不耐受的患者]）。患者以1:1:1的比例随机接受64mg OKZ（皮下注射；q2w）、64mg OKZ（皮下注射；q4w）和安慰剂治疗，所有患者均继续接受现有的甲氨蝶呤治疗。

研究主要终点是12周时ACR20应答率。次要终点是12周时基于C反应蛋白的28个关节疾病活动度（DAS28-CRP）<3.2的患者比例、健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）的改善情况，24周时ACR50应答率和临床疾病活动指数（CDAI）≤2.8（缓解）的患者比例。

➤研究结果

1.主要终点：OKZ治疗组ACR20应答率显著优于安慰剂组

12周时，OKZ q2w（63.6%）和OKZ q4w（70.4%）组患者的ACR20应答率显著高于与安慰剂组（25.9%）（p均<0.0001）。从第2周开始，OKZ治疗组与安慰剂组的ACR20应答率存在较大差异，并维持至12周（图1）。

图1 各治疗组ACR20随时间的变化

2.次要终点：OKZ治疗组ACR50应答率和缓解率均显著优于安慰剂组

12周时，OKZ q2w和OKZ q4w组分别有33.6%和38.7%的患者实现DAS28-CRP<3.2，显著高于安慰剂组的3.5%（p均<0.0001）。同时，与安慰剂相比，OKZ治疗组患者的HAQ-DI也显著改善。

24周时，OKZ q4w组有48.6%的患者达到ACR50应答，OKZ q2w组有42.7%的患者达到ACR50应答，均显著高于安慰剂组的7.7%（p均<0.0001）（图2）；OKZ q4w组有7.7%的患者实现缓解，OKZ q2w组有8.4%，安慰剂组无患者实现缓解。

图2 各治疗组ACR50随时间的变化

3.安全性：未见意料之外的安全性事件

研究过程中，共226名患者（52.9%）出现治疗相关不良事件（TEAE），多数为轻至中度，且为非严重性TEAE。共报告了20例治疗相关严重不良事件（TESAE）,其中，感染最为常见。

OKZ q2w、OKZ q4w和安慰剂组TEAE的发生率分别为58%、57%和43.7%。与安慰剂组相比，OKZ治疗组TEAE和TESAE发生率均较高。整个治疗过程中，未见意料之外的安全性事件。

➤研究结论

本项Ⅲ期试验中，OKZ治疗甲氨蝶呤应答不佳的RA患者，在ACR20和ACR50应答率、缓解率等多方面均显著优于安慰剂；经OKZ治疗患者的DAS28-CRP、HAQ-DI等指标也显著降低，临床症状和体征获得明显改善。在24周的治疗期间，无意料之外的安全性事件发生。

总结

Olokizumab治疗类风湿关节炎，在将研究人群从TNF抑制剂治疗失败的RA患者换为对甲氨蝶呤应答不佳的RA患者后，显示出不错的临床疗效。据悉，Olokizumab治疗类风湿关节炎将会进行三项Ⅲ期临床试验，期待其在之后研究中表现，希望Olokizumab在未来能成为治疗类风湿关节炎的有力武器。

参考文献：

1. Genovese MC, Fleischmann R, Furst D,et al. Efficacy and safety of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitor therapy: outcomes of a randomised Phase IIb study[J]. Ann Rheum Dis. 2014 Sep;73(9):1607-15.

2.Nasonov E, Fatenejad S, Feist E,et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study[J]. Ann Rheum Dis. 2021 Aug 3:annrheumdis-2021-219876.