能“治好”难治性系统性红斑狼疮，CAR-T细胞免疫疗法究竟是什么？

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8月5日，德国学者Mougiakakos等在期刊N Engl J Med.（影响因子91.242）发布通讯文章，探讨CAR-T细胞免疫疗法治疗难治性SLE的疗效。

文中表述，一位20岁的女性患有严重难治性SLE，并伴发活动性狼疮肾炎、肾病综合征、心包炎等并发症。曾使用羟氯喹、糖皮质激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯和他克莫司，以及贝利尤单抗和利妥昔单抗治疗，均未能控制症状实现缓解。

经靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗后病情快速缓解，治疗44天后SELENA-SLEDAI评分从16降至0。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，以体内存在大量自身抗体为显著特征。目前SLE的治疗方案主要包括糖皮质激素、非甾体抗炎药、免疫抑制剂等，但可能引发免疫抑制、精神紊乱和骨质疏松等不良反应，因此有必要探索新的治疗方法。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法在治疗弥散大B细胞淋巴瘤和B细胞白血病中的显著疗效，为研发更有效的SLE治疗方法提供了可行性选择。

什么是CAR-T细胞免疫疗法?

CAR-T细胞免疫疗法于1989年首次提出，是一种极具临床应用价值的过继性T细胞回输免疫疗法。其流程主要包括：

（１）收集：从外周血收集患者的Ｔ淋巴细胞；

（２）改造：体外活化Ｔ细胞后使其表达嵌合抗原受体并扩增；

（３）回输：将改造后的CAR-T细胞回输至患者体内。

回输后，经改造的CAR-T细胞可识别并结合靶细胞膜上的标志物，从而达到特异性杀伤靶细胞的效果。对于不同的靶细胞，可通过识别特异性标志物进行针对性杀伤。

如何应用CAR-T细胞免疫疗法？

目前CAR-T细胞免疫疗法在自身免疫疾病中的应用策略主要包括两类：

1）靶向自身抗原特异性免疫细胞的CAR-CD8＋Ｔ细胞治疗（A~D）,可直接杀伤自身抗原特异性免疫细胞；

2）靶向组织特异性抗原的CAR-Treg细胞治疗（E；F），可在组织局部抑制多种免疫细胞介导的炎症反应（图1）。

图1 自身免疫疾病中CAR-T细胞免疫治疗策略

针对SLE，分泌自身抗体的浆细胞表面标志物不同，相关治疗的作用机制和疗效也有所不同。B细胞在SLE的发生、发展中发挥重要作用，因此降低患者体内分泌自身抗体的浆细胞（效应B细胞）和记忆B细胞是治疗SLE的关键。

CD19表达于所有B细胞表面，是鉴定B细胞最好的标志物。现阶段，靶向CD19的CAR-T细胞的研究范围最广泛、临床疗效也最佳。而德国学者探讨CAR-T细胞免疫疗法治疗难治性SLE的文章中，正是通过靶向CD19发挥疗效。

CAR-T细胞免疫疗法治疗难治性SLE的疗效如何？

Mougiakakos等的病例报告中，这位患严重难治性SLE的20岁女性患者，在开始靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗前停用所有治疗药物，仅使用低剂量泼尼松。在免疫治疗前第5、4和3天均使用氟达拉滨和环磷酰胺预备性清除淋巴细胞，在第0天为患者注射CAR-T细胞（1.1×106/kg；CD4+与CD8+T细胞的比率为3：1）。

此后，患者体内CAR-T细胞数量迅速增加，在第9天达到最高，后逐渐减少（图2）。接下来的7周内均连续检测到CAR-T细胞。此间，患者未发生与CAR-T细胞免疫治疗相关的不良事件。

图2 患者在CAR-T免疫治疗后的CAR-T细胞数量

患者抗ds-DNA抗体水平在5周内从＞5000U/ml迅速下降至4U/ml（图3），低水平C3和C4也逐渐恢复正常水平。采用SELENA-SLEDAI评估患者疾病活动，随访第44天时，患者的SLE活动度评分从基线时的16降至0，病情得到极大缓解。

图3 患者在CAR-T细胞免疫治疗前后的抗ds-DNA抗体水平变化

CAR-T细胞免疫治疗作为一种新的细胞免疫疗法，在自身免疫疾病中的应用研究才刚刚起步，不过现有的临床病例已显示出其巨大的治疗潜力。希望更多研究证实CAR-T细胞免疫疗法治疗SLE的疗效，以期为SLE患者提供更好的治疗。

参考文献：

1.  Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S,et al. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus[J]. N Engl J Med[J]. 2021 Aug 5;385（6）:567-569.

2. 曾星月,翟建昭. 嵌合抗原受体T细胞用于系统性红斑狼疮治疗的策略与研究进展[J]. 国际检验医学杂志,2020,41(2):232-235.

3. 王鹏程. 嵌合抗原受体T细胞免疫治疗在自身免疫病的研究进展[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志,2019,28(6):550-555.