TNF抑制剂治疗类风湿关节炎，为什么建议你联用甲氨蝶呤？
2021-07-30 18:10:40来源：医脉通阅读：16次
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本项真实世界的回顾性研究显示，联用甲氨蝶呤可显著延长TNF抑制剂治疗
目前，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂是治疗类风湿关节炎（RA）证据较充分、应用较广泛的生物类改善病情抗风湿药（bDMARDs）之一。然而，部分患者在未达到足够的临床应答时停用了TNF抑制剂，使得这部分患者后续的治疗选择更为有限。
为了探究真实世界中，TNF抑制剂的药物留存情况和可能的影响因素，Hernández-Breijo等开展了一项观察性、回顾性研究，并于近日发布于期刊Front Med (Lausanne).（影响因子5.094）。
研究设计
研究使用西班牙RA-PAZ队列的数据，该队列纳入1999年12月-2018年9月期间首次接受TNF抑制剂治疗的成人RA患者。TNF抑制剂治疗期间，在基线、3个月、6个月和之后每6个月对患者进行随访，收集患者的病情、实验室检查、治疗、生活方式等信息。
主要终点为首次TNF抑制剂的治疗持续时间（不包括因缓解而停药/失访患者）。血清学阳性定义为：
研究结果
纳入研究的250名RA患者中，109名患者（44%）使用英夫利昔单抗治疗，58名患者（23%）使用
➤药物留存：联用甲氨蝶呤可显著延长TNF抑制剂的留存时间
研究中，85%的患者停用TNF抑制剂（血清学阳性亚组185名，血清学阴性亚组30名）。血清学阳性与阴性亚组的TNF停药率无显著差异。研究证实，缺乏疗效（118/215，47%）是停药的主要原因，其中多数患者（107/118，91%）在TNF抑制剂治疗6个月后停药。
Kaplan-Meier分析显示，TNF抑制剂联用/不联用甲氨蝶呤时，TNF抑制剂中位药物留存时间分别为3.3年（95%置信区间[CI]：2.4–4.3）和2.6年（95%CI：1.8–3.5]）；与未联用甲氨蝶呤相比，TNF抑制剂联用甲氨蝶呤的中位药物留存时间显著延长（图1）。
图1 总体患者的TNF抑制剂的中位药物留存时间
亚组分析显示，就TNF抑制剂中位药物留存时间而言，血清学阳性亚组中，TNF抑制剂联用甲氨蝶呤与不联用甲氨蝶呤存在显著差异；而血清学阴性亚组中，未见显著差异（图2）。
图2 各亚组TNF抑制剂的中位药物留存时间
➤停药风险：联用甲氨蝶呤降低风险、联用泼尼松增加风险
血清学阳性患者中，校正性别、年龄等因素，数据显示与未联用甲氨蝶呤相比，TNF抑制剂联用甲氨蝶呤时，停药风险降低49%，风险比（HR）为0.51（95%CI：0.35–0.74，p=0.0004）。
单因素和多因素分析均显示，血清学阳性患者中，与未联用泼尼松相比，TNF抑制剂联用泼尼松时，TNF抑制剂停药风险均显著增加；多因素分析的比值比（OR）为2.30（95%CI：1.01–5.23，p=0.04）。血清学阴性患者中，单因素分析未见TNF抑制剂停药与联用药物等因素相关；由于数据有限，未进行多因素分析。
研究结论
研究分析类风湿关节炎患者中TNF抑制剂的停药情况及其影响因素，发现约47%的患者因疗效不佳停用TNF抑制剂，其中绝大多数患者在治疗6个月后停药。分析与TNF抑制剂停药相关的因素发现，与未联用甲氨蝶呤相比，联用甲氨蝶呤可显著延长TNF抑制剂的用药持续时间。亚组分析显示，血清学阳性RA患者联用甲氨蝶呤可显著降低TNF抑制剂的停药风险；而联用泼尼松可显著增加停药风险。
值得注意的是，血清学阳性患者联用甲氨蝶呤与TNF抑制剂停药显著相关，而血清学阴性患者中则未见显著差异，作者推测这可能与甲氨蝶呤治疗血清学阳性RA患者疗效更好有关。而泼尼松对TNF抑制剂治疗持续时间产生负面影响的原因尚不清楚。
既往研究显示，联用传统合成改善病情抗风湿药，尤其是甲氨蝶呤，可使TNF抑制剂治疗有更好的临床获益，本研究结果支持了这一结论。总之，对于血清学阳性的类风湿关节炎患者，该研究支持通过联用甲氨蝶呤，提高TNF抑制剂的疗效和延长药物留存时间。
参考文献：Hernández-Breijo B, Brenis CM, Plasencia-Rodríguez C,et al. Methotrexate Reduces the Probability of Discontinuation of TNF Inhibitors in Seropositive Patients With Rheumatoid