儿童GIOP治疗新进展：唑来膦酸可有效改善骨密度

医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

双膦酸盐是目前治疗成人糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）的一线用药。唑来膦酸作为第三代双膦酸盐，相比于第二代帕米膦酸二钠，其具有静脉滴注时间更短、作用持续时间更长等优势，鉴于唑来膦酸在成人GIOP患者中已广泛应用，其治疗儿童患者的疗效与安全性值得探究。

为此，Ward等开展了一项为期12个月、双盲、随机对照、3期研究（NCT00799266），首次比较静脉注射唑来膦酸和安慰剂治疗GIOP患儿的疗效和安全性。

研究显示，与安慰剂相比，静脉注射唑来膦酸可显著改善GIOP患儿的骨密度（依据腰椎骨密度Z值）；唑来膦酸治疗不良反应发生率更高，不过多见于首次注射10天内。该研究结果于7月6日发布于期刊J Clin Endocrinol Metab.（影响因子5.953）。

研究设计

研究纳入来自6个国家、5~17岁GIOP患儿，纳入标准：接受系统性糖皮质激素治疗、双能X线吸收仪显示椎体骨密度Z值（LSBMDZ））<-0.5、存在低创伤骨折（low-traum afractures）。低创伤骨折纳入标准：≥1处椎体显示低创伤骨折放射学征象、≥1处1/2/3级椎体骨折（依据Genant半定量法）、≥1处下肢长骨低创伤性骨折或≥2处上肢长骨低创伤性骨折。

受试者以1：1在基线和6个月时随机接受静脉注射唑来膦酸（每6个月1次，0.05mg/kg，最大剂量≤5mg）或安慰剂。研究过程中，受试者摄入充足的维生素D和钙。主要终点是从基线到12个月的腰椎骨密度Z值（LSBMDZ）变化。采用最小二乘法（least squares mean，LSM）、95%置信区间（CI）表示相关数据。

研究结果

34名患儿中，平均年龄12.6±3.4岁（平均值±标准差），男生占比68%。

➤疗效：腰椎骨密度Z值改善方面，唑来膦酸显著优于安慰剂

12个月时，唑来膦酸组患儿的LSBMDZ从基线时-2.13±0.79增加到-1.48±1.08，而安慰剂组LSBMDZ从-2.38±0.90增加到-2.33±1.03，两组LSBMDZ 的LSM差异为0.41（95%CI：0.02-0.81；p=0.04），存在显著差异（图1）。

校正身高因素后，两组患儿LSBMDZ 的LSM差异为0.75（95%CI：0.27-1.22：p=0.004），组间仍存在显著差异。

图1 两组患者LSBMDZ随时间的变化

➤安全性：经唑来膦酸治疗的患儿不良反应发生率高于安慰剂

唑来膦酸组和安慰剂组分别有83%和75%的患儿报告不良事件，唑来膦酸组不良事件、药物相关不良事件和严重不良事件的发生率均高于安慰剂组。除了因意外骨折而停止治疗者外，无患儿因不良反应死亡或治疗中止。

唑来膦酸组中，50%的患儿发生胃肠道不良反应，发生率最高；其次为疼痛、疲劳等症状。同时，67%的不良反应事件发生于首次注射10天内。安慰剂组中，带状疱疹、上呼吸道感染等疾病的发生率最高。

研究结论

这项首次对GIOP患儿进行静脉注射双膦酸盐治疗的随机安慰剂对照研究显示，与安慰剂相比，经唑来膦酸治疗（每6个月1次，0.05mg/kg）12个月的患儿腰椎骨密度Z值改善更大，且存在显著差异。

与安慰剂相比，唑来膦酸治疗的患儿不良事件的发生率也更高，并多发生于首次注射10天内。这与此前两项涉及静脉注射双膦酸盐治疗原发性和继发性骨质疏松的总体安全性结果一致。事实上，在首次注射10天内，安慰剂组25%的患儿出现不良反应，所以作者推测，首次注射10天内不良反应高发可能与潜在的病情加重有关。

研究也存在一些局限性，例如样本量较少（仅为目标样本量的37%）、未记录1年内糖皮质激素的累积用量等，因此，仍期待更多大型随机对照研究验证唑来膦酸治疗GIOP患儿的疗效与安全性。

参考文献：Ward LM, Choudhury A, Alos N,et al. Zoledronic acid versus placebo in pediatric glucocorticoid-induced osteoporosis: A randomized double-blind phase 3 trial[J]. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jul 6:dgab458. doi: 10.1210/clinem/dgab458. Epub ahead of print.