类风湿关节炎：免疫抑制治疗下乙肝复发风险高，怎么办？

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免疫抑制治疗是类风湿关节炎（RA）主要方案之一，但是对于存在乙肝病史的RA患者，免疫抑制治疗可能导致HBV再激活，进而出现急性肝功能衰竭，甚至死亡。

在这一背景下，Chen等开展的一项回顾性对列研究发现，RA患者中，使用利妥昔单抗/阿巴西普、基线抗-HBs阴性，是既往有乙肝病史，现已治愈的乙肝（resolved hepatitis B，RHB）患者血清HBsAg复阳的独立危险因素。该结果于6月29日发布于期刊Ann Rheum Dis.（影响因子19.100）。

作者表示，对于HBV再激活的风险分层和管理策略不应仅基于生物类改善病情抗风湿药（bDMARDs）的类型，还应注意患者抗-HBs水平。并将经利妥昔单抗治疗，以及经阿巴西普治疗且抗-HBs水平≤100mlU/ml者视为HBsAg复阳高危患者，强烈建议对这部分患者进行核苷（酸）类似物（NUCs）预防性治疗。与此同时，鉴于从启用生物制剂至HBsAg复阳的中位时间长达5.5年，因此对HBV状态进行长期监测，十分必要。

研究设计

研究纳入2003年6月~2019年5月确诊的489名RA患者。纳入标准：HBsAg阴性/抗-HBc阳性、使用bDMARDs治疗超过4周的RHB患者。随访从患者开始免疫抑制治疗持续至HBsAg复阳、最后一次就诊或死亡。HBsAg复阳定义为患者血清检测到HBsAg。校正年龄、性别等因素后，采用Cox比例风险回归模型分析HBsAg复阳的影响因素。

研究结果

受试者以女性为主，占比82.4%，确诊RA时的平均年龄为51.8岁。平均随访时间为153个月。

➤5.5%的患者经bDMARDs治疗后HBsAg复阳

研究中，27名（5.5%）患者经bDMARDs治疗后HBsAg复阳，发病率为0.04/100人月。与HBsAg未复阳的患者相比，经免疫抑制治疗后HBsAg复阳的患者年龄更大、基线抗-HBs阳性率更低、基线抗-HBs水平更低（p均＜0.05）。

不同bDMARDs中，经利妥昔单抗和阿巴西普治疗的患者，HBsAg复阳的发生率最高，分别为17.717/1000人年和9.375/1000人年，均显著高于经TNF-α抑制剂的患者（表1）。

表1 不同bDMARDs中HBsAg复阳的发生率

➤HBsAg复阳相关因素：利妥昔单抗/阿巴西普、基线抗-HBs阴性

多变量分析显示，利妥昔单抗、阿巴西普和基线抗-HBs阴性是HBsAg复阳的独立危险因素，校正后风险比（HR）分别为87.76（95%CI:11.50~669.73，p<0.001）、60.57（95%CI:6.99~525.15，p<0.001）和5.15（95%CI:2.21~12.02，p<0.001）。同时HBsAg复阳的累积发生率与基线抗-HBs水平呈负相关（图1）。

图1 基线抗-HBs水平与HBsAg复阳累积发生率的关系

研究结论

这项研究首次通过大规模筛查来比较经不同bDMARDs治疗的伴RHB的RA患者中，HBsAg复阳率，且是迄今为止探讨这一课题随访周期最长的队列研究。数据显示，5.5%的患者经治疗后HBsAg复阳；并且与使用利妥昔单抗/阿巴西普、基线抗-HBs阴性有关。

对此，作者提出风险分层方法，将经利妥昔单抗治疗，以及经阿巴西普治疗且抗-HBs水平≤100mlU/ml者视为HBsAg复阳高危患者。强烈建议存在高危因素的RA患者进行核苷（酸）类似物（NUCs）预防性治疗。并建议对接受阿巴西普治疗且抗-HBs水平＞100mlU/ml的伴RHB的RA患者，进行抗-HBs水平监测（图2）。

图2 经bDMARDs治疗伴RHB的RA患者的风险管理

需要注意的是，研究中，从启用利妥昔单抗到HBsAg复阳的中位时间长达5.5年，这提示，一旦启动生物制剂，就需要对HBV状态进行长期监测。

参考文献：Chen MH, Lee IC, Chen MH,et al. Abatacept is second to rituximab at risk of HBsAg reverse seroconversion in patients with rheumatic disease[J]. Ann Rheum Dis. 2021 Jun 29:annrheumdis-2021-220774.