成人斯蒂尔病相关「新型生物制剂」进展 | 最新综述

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成人斯蒂尔病（AOSD）是一种罕见的系统性自身炎症性疾病，炎症失调引发的细胞因子风暴是其主要发病机制。随着细胞因子相关生物疗法的发展，AOSD的治疗已不再局限于非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素或传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs），出现了众多生物制剂，为临床治疗提供了新选择。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院杨程德等于期刊Rheumatology （Oxford）.（影响因子7.584）发布系统综述，就细胞因子在AOSD发病机制中的作用，以及目前和新型治疗药物展开讨论。重点如下：

➤机体产生过量的白细胞介素（IL）-1β、IL-18、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子，导致细胞因子风暴是AOSD主要发病机制。

➤阿那白滞素和canakinumab等IL-1抑制剂、托珠单抗和sarilumab等IL-6抑制剂、阿达木单抗和依那西普等TNF-α抑制剂、IL-18抑制剂等药物均有可能作为AOSD未来的治疗选择。

发病机制

细胞因子风暴是AOSD主要的发病机制，其特点是机体产生过量的白细胞介素（IL）-1β、IL-18、IL-6、IL-10、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子。

不同细胞因子主导的细胞因子风暴，可能引发不同的临床表型。例如，IL-1β、IL-18、IFN-γ、IL-4和IL-10可能与系统性症状有关，而IL-6、TNF、IL-17和IL-23可能与慢性关节炎有关。

同时，这些炎症介质还可能激活其他免疫细胞（如辅助T [Th]1、Th17细胞），进而引发更大范围的炎症反应（图1）。

图1 成人斯蒂尔病发病机制与生物制剂治疗靶点

新型生物疗法

此前AOSD的治疗选择有限，糖皮质激素是其主要治疗手段。部分对糖皮质激素应答不佳的患者常需要使用DMARDs。然而在一些观察性研究中，17%~32%的AOSD患者对糖皮质激素和DMARDs均应答不佳，这部分患者被认为患有“难治性AOSD”。所幸，随着靶向治疗的发展，AOSD的治疗已发生巨大变化。

➤IL-1β抑制剂

IL-1β是一种强效炎症介质，在AOSD细胞因子风暴的启动和扩增中发挥着重要作用。迄今为止，已有IL-1抑制剂（阿那白滞素 [anakinra]、canakinumab等）获批用于治疗AOSD。

研究显示，阿那白滞素可有效改善患者临床症状和实验室指标，且可能减少糖皮质激素的用量。基于大量临床数据的发表，欧洲药品管理局（EMA）批准阿那白滞素用于治疗AOSD。

一些试验中，经canakinumab治疗，AOSD患者的临床症状和实验室指标均可见改善。而EMA和美国食品药品监督管理局（FDA）也于2016年批准canakinumab用于AOSD的治疗。

➤IL-6抑制剂

目前有两种IL-6抑制剂（托珠单抗、sarilumab）正在进行AOSD相关的临床研究。

中国的一项研究中，托珠单抗联用DMARDs或糖皮质激素可改善部分难治性AOSD患者的临床症状和实验室指标，并有助于减停糖皮质激素。此外，有病例报告表明，托珠单抗对AOSD相关的巨噬细胞活化综合征、肺动脉高压和血小板减少性紫癜等并发症有效。

Sarilumab治疗AOSD的研究较少，有病例报告称，一位患有激素依赖性AOSD的25岁男性患者，经sarilumab治疗，临床症状得以改善，并停用了糖皮质激素。

➤TNF-α抑制剂

TNF抑制剂在风湿疾病的治疗中占有一席之地，阿达木单抗、依那西普等已获批相应适应症。但TNF抑制剂治疗AOSD的研究有限，并且现有研究的样本量均较小。

一项开放标签研究中，纳入12名对DMARDs应答不佳、存在活动期关节炎的AOSD患者，经依那西普治疗，患者的关节炎症状得以改善，并未见不良事件。

总之，TNF抑制剂可能是治疗AOSD的未来选择，但其治疗AOSD的安全性和疗效尚待更多研究予以讨论。

➤IL-18抑制剂

鉴于IL-18在AOSD发病机制中的重要作用，IL-18抑制剂tadekinig alfa可能是AOSD潜在的治疗选择，并且tadekinig alfa可能在巨噬细胞活化综合征相关的AOSD中具有特殊的适应症。

一项开放标签的Ⅱ期研究，纳入23名伴发热或CRP水平≥10 mg/L的难治性AOSD患者，经tadekinig alfa治疗3周，应答率可达50%。

➤JAK抑制剂

JAK抑制剂具有抑制IL-6、IL10、IFN-γ、IFN-α等细胞因子的作用，而这些细胞因子与AOSD的发病密切相关。因此推测，托法替布、巴瑞替尼等JAK抑制剂可能用于治疗AOSD。

2019年，托法替布首次在中国进行单中心试验，纳入14名难治性AOSD患者，经治疗，7例患者获得完全缓解，且糖皮质激素成功减量，6例获得部分缓解，1例患者在减用糖皮质激素后复发。

综上所述，由于具有抑制细胞因子的作用，JAK抑制剂似乎可有效治疗AOSD，期待进一步的临床试验证实JAK抑制剂治疗AOSD的安全性和疗效。

除了上述提到的新型药物，阿巴西普、利妥昔单抗等T细胞抑制剂也具有治疗AOSD的潜力。近年，随着多种细胞因子在AOSD发病机制中的作用逐渐被揭示，临床研究有了新的探索方向，也为难治性病例的治疗提供了新思路。虽然AOSD的发病率较低，开展大样本量的研究较为困难，但相信随着更多合作项目的开展，各种新型药物的安全性和有效性一定会得以验证，AOSD的治疗也会得到长足发展。

参考文献：Ma Y, Meng J, Jia J,et al. Current and emerging biological therapy in adult-onset Still's disease. Rheumatology （Oxford）. 2021 Jun 12:keab485.