活动性类风湿关节炎：甲氨蝶呤加量，更快≠更好 ？

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甲氨蝶呤单药是类风湿关节炎（RA）的首选治疗，且临床应用广泛。但因具体方案不同，甲氨蝶呤的治疗应答存在较大差异。这使得部分患者过早启用生物制剂等其他改善病情抗风湿药（DMARDs），不仅增加治疗成本，而且不良反应也会增多。所以优化甲氨蝶呤单药治疗十分必要。

在这一背景下，Siddharth Jain等开展了一项多中心、双盲、随机对照研究，并于近日发布于期刊Ann Rheum Dis.（影响因子：16.102）。研究首次、头对头比较甲氨蝶呤起始剂量15mg /w时，“常规”（每4周增加5mg）和“快速”（每2周增加5mg）增量的疗效和安全性，发现：

➤随访期间，依据EULAR应答良好、ΔDAS28-CRP等指标，两种增量方案的疗效无显著差异；

➤8周时，快速增量方案胃肠道不良反应的发生率显著高于常规组；白细胞减少、口腔溃疡等其他不良反应事件，组间无显著差异。

研究设计

研究纳入18~55岁、病程<5年的活动性（压痛关节数≥4和肿胀关节≥2）、未使用DMARDs治疗的RA患者178例。患者以1:1随机分为常规组（每4周增加5mg）和快速组（每2周增加5mg），两组口服甲氨蝶呤起始剂量均为15mg/w，逐渐增量至25mg /w。

主要结果为16周达到EULAR应答良好（DAS28-CRP≤3.2，且下降＞1.2）的患者比例，次要结果为DAS28-CRP变化和不良反应事件发生率。数据分析采用意向性治疗分析（intention-to-treat）、敏感性分析等分析方法。

研究结果

研究人群以女性为主，占比84%；平均DAS28-CRP为5.4；平均病程1.9年；除畸形之外，两组患者间其他基线特征无显著差异。

➤有效性：两种增量方案16周的疗效无显著差异

16周时，达到EULAR应答良好的患者比例：常规组（28.1%）、快速升级组（22.5%），组间无显著差异（p=0.39）。8周时，两组达到EULAR应答良好的患者比例无显著差异（p=0.8）。

并且，8周和16周时，两组达到EULAR应答良好/中等（good or moderate）的患者比例也无显著差异；两组ΔDAS28-CRP＞1.2的患者比例无显著差异（p均＞0.05）（表1）。延长随访时间至24周，分析显示，两组在EULAR应答良好/中等方面无显著差异。

表1 两组治疗8周和16周的应答对比

➤安全性：与常规增量相比，快速增量短期内可能增加胃肠道不良反应事件

8周时，快速组患者胃肠道不良反应的发生率更高，显著高于常规组（p=0.048）（图1），然而在16周时，这种差异消失（p=0.14）。

图1 各种不良反应前8周的发生情况

研究中未见肺炎、严重感染、死亡等严重不良反应。两组间患者在白细胞和血小板减少、眩晕等不良症状方面均无显著差异。

研究结论

研究对比甲氨蝶呤两种增量方案的疗效和安全性发现，在RA患者中，快速增量方案（每2周增量5mg）在8周、16周和24周的疗效并不优于常规增量方案（每4周增量5mg）；且8周时，快速增量方案组患者胃肠道不良反应的发生率显著高于常规增量组。

综合疗效和安全性，这一结果提示，起始剂量15mg/w，每4周增量5mg的甲氨蝶呤增量方案，或优于更快的每2周增量5mg方案。而作者对此的总结是“更快并不总是好的”。

参考文献：Jain S, Dhir V,et al. Comparison of two dose escalation strategies of methotrexate in active rheumatoid arthritis: a multicentre, parallel group, randomised controlled trial[J]. Ann Rheum Dis. 2021 Jun 10:annrheumdis-2021-220512.