新阶段，新理念，新格局——付迎欣教授详谈胰肾联合移植现状，构建移植领域崭新蓝图

2型糖尿病(T2DM)约占全球糖尿病90%，是终末期肾病(ESKD)的主要原因^1,2。美国90%-95%的糖尿病患者均为II型糖尿病³。近年来，我国糖尿病发病率急剧上升，2019年国际糖尿病联合会(IDF)发布的最新全球糖尿病地图显示，中国成为全球糖尿病患者最多的国家，在成人(20-79岁)糖尿病患者名单中排列第一^1,4。

对于ESKD合并T2DM患者，可单独进行肾移植(KTA)或同时进行胰腺移植(SPK)⁵。在临床情况下，对于是否推荐KTA或SPK治疗伴有ESKD的T2DM患者还缺乏共识。时值2021年6月11日世界器官捐献日，医脉通有幸采访到中华医学会器官移植分会委员、天津市第一中心医院器官移植中心肾移植科 付迎欣 教授，就肾移植及胰肾联合移植当前现状、研究成果与治疗理念、未来发展做了详细解读，以飨读者。

新阶段，推动胰肾联合移植新发展

肾移植领域的医学发展日新月异，肾移植技术已成为较成熟的医疗技术，但相较于总体医学的发展历史，移植医学仍处于较为年轻的前沿阶段。而胰腺移植在国内外的水平差距较大，“美国每年进行的胰腺移植数量为800-1000例不等，近几年有下降趋势，但总体处于800例左右的水平。与欧美国家相比，我国胰腺移植的发展起步较晚，从实体器官移植工作开展以来，所有的胰腺移植的数量不足700例，单纯胰腺移植占比不足10%。”付教授介绍道。

胰腺移植可分成三类，第一类是胰肾联合移植，主要针对T2DM/T1DM合并ESKD的患者，占整体胰腺移植90%以上；第二类是肾移植术后胰腺移植，主要针对肾移植后尿毒症得到改善，且有进一步治疗糖尿病需求的患者；第三类则是单纯的胰腺移植，主要针对Ⅰ型糖尿病的患者。

“胰肾联合移植在国内外同样有着较大差异。一是适应证和选择性不同，欧美国家大多数接受胰肾联合移植患者为Ⅰ型糖尿病合并ESKD，占比约80%。而我国80%胰肾联合移植的受者为T2DM(约占糖尿病人群90%以上)。二是发病机制不同，欧美国家的糖尿病患者肥胖程度较大，他们在胰岛素抵抗的问题上与我国有所不同，因此选择的术式也不同。这都反映出与本国糖尿病的类型和特点有一定关系。胰肾联合移植的发展将是今后临床与科研的一个重点。”付教授如是说。

新理念，助力胰肾联合移植新实践

目前关于KTA和SPK在T2DM患者中的代谢结局和肾功能的比较研究较少，特别是在T2DM负担最重的中国人群中。2021年4月25日，由付迎欣教授牵头完成的《Metabolic Outcomes and Renal Function after Simultaneous Kidney/Pancreas Transplantation compared with Kidney Transplantation Alone for Type 2 Diabetes Mellitus patients》发表在《Transplant International》杂志上⁶。研究旨在描述中国单一移植中心的KTA和SPK在T2DM患者的临床疗效，并为比较KTA和SPK治疗的ESKD合并T2DM患者代谢、肾功能和生存预后提供证据。

该回顾性研究纳入在移植中心接受KTA (n=85)或SPK (n=71)治疗的ESKD和T2DM患者，中位随访期为1.8年。在不同的随访时间点反复评估患者代谢、肾功能和生存结果。采用混合模型重复测量方法检测和分析了随时间推移KTA和SPK之间的肾脏和代谢结果水平。付教授详细解读了这项重要研究成果。“我们发现，与KTA相比，SPK更有优势。一是代谢良好，SPK术后患者血糖、血脂均得到有效控制，糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹血糖、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白水平均较低(P均<0.05)。二是对移植肾功能的保护，SPK术后患者肾小球滤过率(eGFR)较高(P<0.001)。”

付教授表示，在临床实践中，胰肾联合移植更凸显其优势。由于目前移植后血糖的控制难题及引发的糖尿病相关并发症给医生带来新的挑战，临床上常常有这样的疑问，胰肾联合移植术后，T2DM患者胰岛素抵抗能否得到一定程度的缓解？糖尿病及其并发症究竟能被控制到怎样的程度？付教授逐一进行了解答。“胰肾联合移植术后，90%以上患者可停用降糖药物和胰岛素，可以像肾移植患者一样使用免疫抑制剂来维持脏器不发生排异反应即可。从众多监测结果来看，术后患者胰岛素抵抗的程度有所缓解。另外，患者糖尿病相关并发症也能得到良好控制。”

除了临床疗效令人关注，术后不良反应同样不容忽视。研究中报道了SPK组的感染率明显高于KTA组(44.7% vs. 15.8%，P=0.006)。对此，付教授也作了详细诠释。“胰肾联合移植不同于肾移植的地方在于，一是手术方式，胰肾联合移植更复杂，术后相关并发症的发生率也会更高，可能根据不同移植中心的医疗条件和手术经验的不同，各有高低。二是免疫抑制剂方案有所不同，胰肾联合移植免疫诱导的方案多数(80%以上)选择多克隆抗体，这样的免疫抑制剂会增加患者感染的风险。三是术后恢复时间，由于胰肾联合移植更复杂，患者恢复时长(住院天数)会相应增加，感染发生率也会随之升高。”

也正因如此，临床上对胰肾联合移植是否适合T2DM一直存有争议。由于T2DM的机制并非单纯的胰岛素缺乏，还包括胰岛素抵抗。若给予多余的胰岛素不能改善胰岛素抵抗的问题，反而可能把简单的胰岛素注射变成一例复杂的手术。付教授就此也发表了独特观点。“‘T2DM是胰肾联合移植的适应证’的说法并非绝对化，这取决于患者年龄、身体质量指数(BMI)、胰岛功能、C肽水平、心肺功能、心脑血管评估、基础合并症等综合因素。一般情况下，若年龄＜60岁，BMI＜30kg/m²，C肽水平＜10ng/ml，心肺功能评估良好，无其它合并症，患者能耐受此手术，那么术后效果会更好，这样才能完成缓解胰岛素抵抗的治疗T2DM的目的。当然，任何数字都不是一个绝对的指标，只是在评估超过标准的患者时须更加谨慎和严格。若患者为高龄Ⅰ型糖尿病合并ESRD，身体素质良好，心脑血管功能良好，无明确禁忌症如恶性肿瘤、严重感染、动脉硬化等，则其同样可以选择胰肾联合移植。”

新格局，引领胰肾联合移植新趋势

在胰腺移植的发展历史过程中，外科技术的发展意义重大，胰腺移植的手术方式选择多样，包括不同血管部位的选择，不同肠道吻合方式的选择等。以肠道吻合方式为例，分为外分泌引流(包括肠道引流和膀胱引流)以及内分泌回流(包括门静脉回流和体循环回流)。在胰肾联合移植的发展早期，临床上往往选择膀胱引流术式更多，随着手术技术的发展，如今95%以上会选择肠道引流术式。而内分泌回流的术式也各有利弊，门静脉回流是模仿正常胰岛素回流入门静脉，更符合正常胰岛素的生理代谢。体循环回流的手术方式更简单，也是目前临床当中采用较多的术式。另外，胰腺和肾脏的放置也有不同方式，包括双侧放置和同侧放置。国际上较为主流的手术方式为肠道引流及腔静脉回流，并将胰腺和肾脏同侧放置。

拟行胰肾联合移植手术除了术式方案的选择，还需注重围术期对并发症的防治，包括血栓形成、肠瘘胰瘘、腹腔感染等问题，尤其是排斥反应，这也是胰腺移植的难点之一。付教授指出，“肾移植的急性排斥反应发生率约为7-10%，而胰腺移植的排斥反应发生率更高，约为15-20%。另外，与简单的肾穿刺活检不同，胰腺移植的穿刺活检可能在临床的操作过程中有一定困难，因此对胰腺移植排斥反应的诊断靠临床实际判断较多，包括对患者血糖的评估，对淀粉酶的检测，对胰腺B超血流的监测，都需作为评估患者胰腺是否发生排斥反应的主要手段，也是在胰腺移植远期需要随访监测的项目。”由此可见，排斥反应的防治至关重要。免疫抑制剂在其中发挥了重要作用，目前国内外多数移植中心大都采用以钙神经蛋白抑制剂(CNI)为基础的三联免疫抑制用药方案，即环孢霉素A或他克莫司加上辅助药物之一如：吗替麦考酚酯(骁悉®)、硫唑嘌呤、雷帕霉素、咪唑拉宾加糖皮质激素。一旦患者发生了排斥反应，首先需判断患者排斥反应的类型，据此选择不同的抗排斥治疗方案，如针对细胞介导的排斥反应，可选择激素或多克隆抗体的冲击治疗。针对抗体介导的排斥反应，可选择血浆置换或单克隆抗体的治疗。

胰肾联合移植虽起步较晚，但逆水行舟，始于足下，领域医师力求在发展中突破，在困境中坚持，胰肾联合移植已进入一个良性发展阶段。越来越多的临床研究表明，胰肾联合移植可减少ESKD合并T2DM患者对胰岛素注射的依赖，改善患者代谢和肾脏结果，提高患者生命质量。目前胰肾联合移植的主要限制为术后不可避免的手术并发症。砥志研思，臻于至善，随着日新月异的技术手段、精诚协作的科研氛围，相信未来胰肾联合移植定能与国际水平接轨，手术风险更低，患者预后更佳，应用前景更光明！与时俱进，蓄势待发，会有更多胰肾联合移植中国声音出现在国际移植舞台之上！

天津市第一中心医院器官移植中心成立于1998年，在国家863计划器官移植领域专家沈中阳教授的带领下成为我国获卫生部批准可以同时开展肝脏、肾脏、心脏、胰腺、小肠、肺脏、眼角膜以及胰岛细胞移植的中心，设有肝移植科、肾移植科、心脏移植科、小儿肝移植科、肝胆外科、细胞移植科、移植监护室、血透中心、移植实验室等学科，是目前亚洲大规模器官移植中心之一，也是被Clinical Transplants收录的中国大陆器官移植中心，移植手术数量与质量在全国连续多年保持领先。移植领域稳步发展离不开技术人才的培养，这里是移植相关的培训中心，申请移植资质的医生，均可在这里接受专业培训。

参考文献：

1.Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9(th) edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843.

2.Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. US Renal Data System 2019 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2020;75:A6-A7.

3.USCDC, National Diabetes Statistics Report, 2020. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Dept of Health and Human Services, 2020.

4.Hu C, Jia W. Diabetes in China: Epidemiology and Genetic Risk Factors and Their Clinical Utility in Personalized Medication. Diabetes. 2018;67:3-11.

5.Gruessner AC, Gruessner R. Pancreas Transplantation for Patients with Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus in the United States: A Registry Report. Gastroenterol Clin North Am. 2018;47:417-441.

6.Fu Y, Cao Y, Wang H, et al. Metabolic Outcomes and Renal Function after Simultaneous Kidney/Pancreas Transplantation compared with Kidney Transplantation Alone for Type 2 Diabetes Mellitus patients. Transpl Int. 2021 Apr 25. doi: 10.1111/tri.13892.