LFS男性患前列腺癌风险是普通人群的25倍！前列腺癌应纳入LFS癌症筛查

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近日，一项研究发现，Li-Fraumeni 综合征（LFS）男性患前列腺癌风险是普通人群的25倍，研究首次发现gTP53突变与前列腺癌风险明显相关。结果发表在European Urology杂志。

前列腺癌与易感基因胚系突变相关

前列腺癌是一种高度遗传性疾病。近期有研究显示，大约 5%~20%前列腺癌患者与公认癌症易感基因胚系突变相关，例如BRCA2和ATM。
胚系TP53致病性突变（gTP53）与常染色体显性遗传性疾病LFS相关。典型LFS 患者以早发、多原发癌为特征，一生中几乎普遍至少发展为一种癌症。
目前还没有文献证明前列腺癌与gTP53突变的相关性。一项国际癌症研究机构（IARC）数据库关于TP53的报告显示，仅1.7% gTP53突变患者为前列腺癌，远低于美国普通男性一生患前列腺癌的风险（14%）。但是，这种分析具有误导性，因为该数据库严重偏向年轻男性而非与典型前列腺癌风险相关的男性。

LFS患者需进行广泛癌症筛查

指南通常建议对LFS患者从童年开始进行广泛的癌症筛查，例如每年一次的全身磁共振成像 (MRI) 、脑成像、靶向超声、胃肠道和皮肤肿瘤评估和女性乳房筛查。因此，LFS应考虑纳入肿瘤治疗计划。

目前对于LFS 患者的癌症筛查不包括前列腺癌。而且，目前前列腺癌的治疗计划也未考虑gTP53突变状态的影响。

研究方法

这是一项多中心回顾性研究，探索了LFS男性前列腺癌发生风险与gTP53突变发生率的相关性。LFS 队列（n=163名男性来自132个家庭）来自达纳法伯癌症研究所、亨斯迈癌症研究所、纪念斯隆凯特琳癌症中心和宾夕法尼亚大学的四个LFS家庭数据库。由四个诊断为LFS 的家庭数据集。LFS家族入组病例标准：1) 男性，2) 最后一次随访年龄为18 岁，3）基因检测证实 gTP53 杂合子或肯定携带者（obligate carrier）。前列腺癌队列（n=6850）来自四个曾接受过肿瘤组织或生殖系测序前列腺癌患者的数据库组成。

主要研究结果

LFS人群中前列腺癌的发生率

研究最终纳入≥18岁、gTP53致病突变或gTP53肯定携带者163例男性（图1）。

图1 结果总结图

研究发现前列腺癌发生率为19%（31/163），其中包括48%（26/54）患者年龄≥50岁（表1）。一项对基因检测时未发生前列腺癌的117例患者的限制性分析中，一段时间后（中位随访3个月），6例患者诊断为前列腺癌，该LFS亚组患者诊断为前列腺癌的风险是普通人群的25倍（P< 0.0001），所有年龄段前列腺癌发生率均升高（图 1、表 2）。

表1 LFS队列前列腺癌年龄分布

表2 LFS队列和SEER数据库的前列腺癌发生率

前列腺癌gTP53突变发生率

纳入来自四个大型数据的6850例前列腺癌患者的分析显示，gTP53突变发生率为0.55%（0.27%~ 0.84%）。与gnomAD非癌症人群数据库相比，gTP53的相对风险显著升高9.1 (P< 0.0001) （图 1）。

前列腺癌患者中gTP53携带者的临床病理特征

表3 67例gTP53突变前列腺癌的特征

gTP53突变前列腺癌患者的中位年龄为56岁（表 3）。在总队列中，55%患者有LFS家族史，仅26%患者未满足任意LFS诊断标准。几乎所有患者均有癌症家族史，30%患者有前列腺癌家族史，61%患者有乳腺癌家族史。在LFS男性中，前列腺癌是仅有和最常发现的癌症（58%，18/31）。

在前列腺癌患者中，29%患者为局部晚期（N1）或新发转移性疾病。44% gTP53突变患者的等级较高（格里森评分≥8，图1）。诊断为前列腺癌时，前列腺癌特异性抗原（PSA）从1.1到171ng/dl不等，68%患者通过筛查发现前列腺癌，3例患者（50岁、51岁、63岁）因晚期症状（格里森评分9~10）发现前列腺癌。

结论

该研究发现，LFS男性患前列腺癌风险是普通人群的25倍，研究首次发现gTP53突变与前列腺癌风险明显相关。研究提示，gTP53致病性突变可能提示侵袭性前列腺癌，前列腺癌应当考虑纳入LFS筛查，TP53应考虑纳入前列腺癌易感胚系基因检测。

参考文献：

K.N. Maxwell, H.H. Cheng, J. Powers et al., Inherited TP53 Variants and Risk of Prostate Cancer, Eur Urol (2021), https://doi.org/ 10.1016/j.eururo.2021.10.036