盛锡楠教授：晚期尿路上皮癌2021年度重磅研究盘点与展望

时光如梭，又到年底。2021年度，晚期尿路上皮癌治疗领域有哪些大事件？医脉通有幸邀请到北京大学肿瘤医院盛锡楠教授为我们分享了目前尿路上皮癌的治疗现状和重磅研究进展，以及临床实践中遇到的问题和挑战。一起来看下吧！

医脉通：晚期尿路上皮癌患者的预后和治疗现状如何？有哪些亚型或者分子分型可用于指导治疗？

盛锡楠教授：尿路上皮癌是临床实践中常见的泌尿肿瘤之一。早期患者的预后较好，由于治疗手段的缺乏，近些年晚期患者的预后改善不明显，中位总生存期（OS）仍为1~2年。尿路上皮癌目前的一线标准治疗方案仍是含铂化疗，二线标准治疗方案为免疫治疗。最近几年里，晚期患者的药物治疗才刚有新的突破，未来希望有更好的药物能改善患者预后。

目前尿路上皮癌的分子分型很难应用于临床实践，例如lumina分型。科研数据分析可能更常使用。目前有两个预后模型，但对于指导治疗的意义并不大。

医脉通：请您分享下，对于晚期尿路上皮癌的精准靶向治疗，2021年有哪些重磅研究进展？

盛锡楠教授：对于晚期尿路上皮癌，今年的热点仍是抗体偶联药物（ADC）。进展较快的是EV（靶向Nectin-4）。2021年ASCO GU大会上，III期EV-301研究公布，结果显示，EV对比化疗可提高铂类和免疫治疗进展患者生存30%，EV组和化疗组的中位OS分别为12.88个月和8.79个月（HR=0.7，P＜0.00142）。EV因此成为三线治疗的标准方案。目前，国内已开启EV三线治疗的注册II期临床研究（EV-203研究）。

今年ESMO大会上，EV-301研究公布了EV在难治性铂类不能耐受患者中的疗效。结果显示，EV对比化疗在高龄、肝转移、上尿路上皮癌（UTUC）、免疫治疗无应答患者中的客观缓解率（ORR）分别达到40.8%（vs 19.9%）、35.5%（vs 10.8%）、43.9%（vs 19.0%）、39.7%（vs 17.4%）。

EV-201是一项国际多中心、单臂、II期临床研究，队列2纳入既往接受过PD-1/PD-L1治疗，顺铂不耐受，未接受过铂类化疗的患者，旨在评估EV用于铂类不能耐受患者二线治疗的疗效和安全性。今年ASCO大会上公布的结果显示，EV在该人群中的ORR为51%，其中完全缓解（CR）率达到22%。中位疗效持续时间（DOR）为13.8个月，中位无进展生存期（PFS）为6.7个月，中位总生存期（OS）为16.1个月。

第二是靶向Trop-2的ADC药物——戈沙妥珠单抗。今年4月，FDA今年批准了戈沙妥珠单抗用于铂类和免疫治疗进展后的晚期尿路上皮癌。此次获批主要基于II期TROPHU-U-01研究。队列1结果显示，戈沙妥珠单抗在113例经铂类和免疫治疗进展患者中的ORR达到27%，其中在肺转移患者中的ORR达到40%。目前正在开展III期TROPiCS-04研究，期待研究结果的公布。

第三是靶向HER2的ADC药物RC48。靶向HER2是尿路上皮癌领域的研究热点，目前RC48在晚期尿路上皮癌治疗领域取得较大突破。郭军教授、盛锡楠教授团队开展的关于RC48的关键临床II期C009研究显示，RC48在64例患者中的ORR达到50%，疾病控制率（DCR）达到76.6%，中位OS为14.2个月。预计RC48（维迪西妥单抗）将于2022年初在国内获批上市。

在一线联合治疗方面，ADC联合免疫也取得了较大突破。EV-103研究旨在评估EV+帕博利珠单抗用于不能耐受铂类化疗患者的疗效和安全性。24.9个月随访结果显示，EV+帕博利珠单抗的ORR达到73.3%，其中CR率为17.8%，在肝转移患者中的ORR为57.1%，中位DOR为25.6个月，中位PFS为12.3个月，中位OS为26.1个月。EV联合治疗的疗效几乎是目前疗法的一倍。目前，EV+帕博利珠单抗的III期研究正在开展中，研究结果同样值得期待。
今年ASCO大会和CSCO大会上，我们也公布了RC48-C014初步研究结果，这是一项Ib/II期研究，旨在评估RC48+特瑞普利单抗用于晚期尿路上皮癌的疗效。结果显示，截至2021年8月，RC48+特瑞普利单抗在21例患者中ORR达到85.7%。

可以说，免疫联合ADC药物仍是尿路上皮癌领域未来几年临床研究的“热门”组合。

医脉通：目前存在哪些挑战和问题，未来方向如何？

盛锡楠教授：临床实践中，临床治疗仍需进一步规范。尿路上皮癌患者年龄较大，中位年龄约70岁，很多患者可能担心不能很好地耐受铂类化疗而未选择化疗。一般情况较差患者亦如是。目前存在免疫治疗混乱应用的问题，随着免疫治疗时代的来临，很多患者可能会首选免疫治疗，但是对于部分患者，首选免疫治疗疗效不如化疗；而且随着免疫治疗可及性的提高和价格的下降，这种现象反而越来越明显。

目前面临的困境一是仍缺乏分层策略来选择合适的人群。例如，对于耐受性好的患者，应首先选择铂类化疗；对于确实不能耐受铂类化疗患者，可以首选非铂类化疗；对于PD-L1阳性患者，可以优先考虑免疫治疗。第二，应鼓励患者积极参加新药的临床试验，新型治疗方案会更规范严谨，有效的几率也更大。第三，目前国内仍缺乏较好的口服靶向药物，虽然FGFR抑制剂厄达替尼已在国外上市，但仍未在中国上市，而且中国人群FGFR突变率也不高。因此，开发使用便捷和疗效较好的药物仍是迫在眉睫的事。

医脉通：请您谈下免疫治疗药物和ADC药物的不良反应如何？

盛锡楠教授：免疫治疗在总人群中的不良反应发生率较低。ADC药物的不良反应与作用机制具有相关性。对于ADC药物，发挥抗肿瘤作用的仍是化疗药物，常见化疗药物的不良反应如骨髓抑制仍会发生。另外，不同ADC药物的不良反应有一定差异。由于靶点分布的差异，不同药物的不良反应也不同。例如，除了肿瘤组织外，正常组织也表达Nectin-4。因此，EV（靶向Nectin-4）的皮肤不良反应可能偏高。ADC药物的神经毒性，与偶联的化疗药物是微管蛋白抑制剂相关，EV和RC48具有一定的神经毒性。戈沙妥珠单抗（靶向Trop-2）偶联SN-38，可能会发生腹泻类不良反应。免疫联合ADC药物的不良反应仍需在临床研究中进一步确认和探索。