专家点评：“果汁”亦甜亦苦，肾癌免疫单药辅助治疗or后期免疫联合治疗需合理选择

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近日，基于III期KEYNOTE-564研究，帕博利珠单抗获FDA批准用于肾切除术或肾切除术和转移灶切除后中高复发风险肾细胞癌（RCC）患者的辅助治疗[1]。有研究者认为，帕博利珠单抗辅助治疗开启了局限性晚期患者的新时代，但“果汁”亦甜亦苦，医生和患者仍需根据实际情况合理选择治疗方案。

RCC起源于肾上皮细胞，约占肾癌的85%。局限性RCC的标准治疗手段是部分切除或根治性肾切除术。手术后近一半患者将最终复发，而且大部分患者将发生远处转移。肾癌术后基本没有公认的辅助治疗方案。目前指南推荐为进入临床试验或术后主动监测。多项研究显示，多种抗血管生成药物未能改善术后肾癌患者的无病生存期（DFS）。S-TRAC研究显示，舒尼替尼对比安慰剂可改善患者DFS，基于此，舒尼替尼已获批在美国上市，但由于安全性，并未在其他地区上市。因此，局限性肾癌术后亟需更有效安全的辅助治疗方案。

帕博利珠单抗获FDA批准用于局限期肾癌辅助治疗

此项获批主要基于III期KEYNOTE-564研究，这是一项双盲、国际化III期随机对照临床研究，旨在评估帕博利珠单抗对比或安慰剂用于局限性肾癌辅助治疗的疗效和安全性。2021年ASCO大会上首次公布研究结果，全文于8月19日发表于NEJM杂志[2]。

研究纳入组织学证实为肾透明细胞癌（ccRCC）且中高风险（pT2，Gr 4级或肉瘤样分化，N0 M0；或pT3，任何Gr，N0 M0）、高风险（pT4，任何Gr，N0 M0；或任何pT，任何Gr，N + M0），或M1 NED（原发性肿瘤 + 软组织转移灶完全切除1年内无病灶证据）人群。患者在随机化前12周内接受过手术；既往未接受过全身治疗；ECOG PS为0或1。入组患者随机分配接受帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂治疗（IV，Q3W）。主要终点为DFS。
结果显示，中位随访24.1个月时，与安慰剂相比，帕博利珠单抗组患者的2年DFS率提高了9.2%（77.3% vs 68.1%），复发或死亡风险降低了32%（HR=0.68，95%CI：0.53~0.87，P=0.002）。亚组分析也显示了一致的生存获益。

主要终点DFS

亚组分析结果

表 安全性分析

专家点评：“果汁”亦甜亦苦，免疫单药辅助治疗or后期免疫联合治疗需合理选择[3]

大约10%-30%接受手术治疗的RCC患者，1年时会发生转移。目前，有越来越多有效的全身治疗方案可用于转移性RCC，研究者也付出了巨大努力以期能开放出有效方案能阻止局部疾病的进展。但既往有很多前瞻性随机试验证明，患者似乎很少从辅助全身治疗中获益，但会发生与治疗相关的不良事件。因此，“whether the juice is worth the squeeze” 局限期患者是否真正值得进行辅助治疗仍值得进一步讨论。

“果汁很甜"：KEYNOTE-564研究的初步结果预示着中高危局限期RCC患者免疫治疗新时代的到来。初步结果显示，免疫辅助治疗的中位DFS为2年，结果看起来很理想，绝对获益为9%。

其结果与S-TRAC研究类似，但目前舒尼替尼辅助治疗未显示出OS获益。在没有OS获益证据之前，对于本身不进展患者，系统治疗可能导致过度治疗（同时发生不良事件）。目前，免疫治疗+酪氨酸激酶抑制剂或双免疫治疗已成为转移性疾病患者的标准治疗，切除术后隐匿全身性疾病患者仅接受免疫治疗单药可能导致治疗不足。

因此，目前面临的问题是免疫辅助治疗有可能导致一些患者的过度治疗，而另一些患者却治疗不足。

“果汁很苦”：KEYNOTE-564研究显示，帕博利珠单抗组中有超过 30%患者在治疗过程中出现了 3级不良事件，大多数不良事件可控，但会出现一些并发症，例如甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症。此外，肾上腺皮质功能不全、肺炎和结肠炎也是可能出现的并发症。

 “果汁非常昂贵”：在美国，帕博利珠单抗辅助治疗1年费用约158087.76美元。或许，对于患者后期的治疗，帕博利珠单抗联合其他疗法可能是需要人群更为明智的选择。

仍期待KEYNOTE-564研究的OS结果。

参考文献

[1] FDA approves pembrolizumab for adjuvant treatment of renal cell carcinoma. News release. FDA; November 17, 2021. Accessed November 18, 2021. https://bit.ly/3FrJpND[2] T.K. Choueiri, P. Tomczak, S.H. Park, B. et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. DOI: 10.1056/NEJMoa2106391[3] D.E. Magee and A. Kutikov, Re: Adjuvant Pembrolizumab After Nephrectomy in Renal-cell Carcinoma, Eur Urol (2021), https:// doi.org/10.1016/j.eururo.2021.11.026