盛锡楠教授 | 新起点，新征程：ADC助力晚期尿路上皮癌精准治疗

第四届恶性肿瘤规范化治疗高峰论坛暨2021辽宁省细胞生物学学会MDT专委会年会于2021年12月3日-12月5日在辽宁沈阳隆重召开。会议期间，北京大学肿瘤医院盛锡楠教授介绍了尿路上皮癌治疗现状和ADC药物研究进展。详情如下：

晚期UC系统治疗现状与ADC发展

现状

近30年来，晚期UC化疗药物进展缓慢。近5年来，免疫治疗、靶向治疗尤其是抗体偶联药物（ADC）为UC患者的治疗带来了新突破，为晚期UC临床治疗带来了更多选择。

但免疫治疗依然困境重重。目前，晚期UC二线化疗有效率约为10%，中位无进展生存期（PFS）约2.2个月，中位总生存期（OS）约7.2个月。与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗晚期UC患者的客观缓解率（ORR）有提升，但也仅为20%左右，中位PFS也相对较短。而且，免疫治疗目前缺乏有效、成熟的生物标志物，导致不能“精准”给予免疫治疗。此外，有50%以上患者对免疫治疗无应答。

技术突破促使ADC临床应用快速升温

1913年，德国医学科学家Paul Ehrlich提出通过靶向制剂选择性地将细胞毒性药物传递至肿瘤，他称这一概念为“神奇的子弹”。连接子将靶向性抗体药物和细胞毒药物结合而形成ADC药物，药物达到靶细胞与表面抗原结合后，被肿瘤细胞内吞并被溶酶体溶解后，细胞毒药物释放并发挥作用：扰乱DNA或微管形成，从而引起肿瘤细胞凋亡。从机制上说，ADC具有高度特异性，且毒性低。

在UC领域，ADC药物主要靶点为Nectin-4和TROP-2，而维迪西妥单抗靶点为HER2，是中国原研ADC首个上市的新药。

表 当前已上市/在研的用于UC的ADC类药物汇总

国外ADC药物治疗进展与探索

三线治疗

EV-301研究是一项开放标签、国际化、随机III期研究，评估了Enfortumab Vedotin（EV，靶向Nectin-4）对比化疗用于化疗和免疫治疗失败后局部晚期或转移性UC的疗效。中期分析显示，与化疗相比，EV显著改善患者预后，EV组和化疗组的中位OS分别为12.88个月和8.79个月，中位PFS分别为5.55个月和3.71个月，ORR分别为40.6%和17.9%，疾病控制率（DCR）分别为71.9%和53.4%。

EV的高有效率体现了抗微管类ADC药物对UC具有较好的敏感性。今年ESMO大会上公布的更新数据显示，与化疗相比，EV在难治性患者（老年、肝转移、原发UTUC、免疫治疗无应答）中也显示出更高的ORR，与总体获益一致。EV的安全性也与化疗类似。

TROPHY-U-01研究是一项开放标签、单臂II期临床研究，旨在评估sacituzumab govitecan（靶向TROP02）用于化疗、免疫治疗进展的局部晚期或转移性UC患者的疗效。结果显示，ORR为27%，中位PFS为5.4个月，中位OS为10.5个月。

表 转移性UC患者的三线治疗：ADC成为标准

二线治疗

EV-201是一项国际多中心、单臂、II期临床研究，队列2纳入既往接受过PD-1/PD-L1治疗，顺铂不耐受，未接受过铂类化疗的患者，今年ASCO GU上的研究数据显示， EV在总人群中的ORR达到51%，完全缓解率达到20%，中位PFS为5.8个月，中位OS为14.7个月。

一线治疗

EV-103是一项I/II期剂量爬坡/剂量增加临床研究，纳入初治局部晚期/转移性UC患者，初步数据亮眼：93%患者肿瘤体积减小，ORR达到73.3%。首次评估时，88%患者出现应答。至应答中位时间为2个月。中位缓解持续时间（DOR）未达到，中位PFS为12.3个月，中位OS未达到。目前正在开展III期临床研究。

国内ADC药物治疗进展与探索

维迪西妥单抗（RC48-ADC）是中国首款获批进行人体临床试验、首个在国内获批上市的中国原研ADC药物。多项临床研究证实，维迪西妥单抗在转移性UC中具有良好的有效性和安全性。

RC48-C005研究是多中心、开放标签II期单臂临床试验，旨在评估维迪西妥单抗用于标准治疗进展的HER2+ UC的疗效。结果显示，ORR达到51.2%，DCR率达到90.7%。维迪西妥单抗在亚组患者中也显示出良好的抗肿瘤疗效。在既往接受过PD-1/PD-L1治疗患者中的ORR为75%，在肝转移患者中的ORR达65%，在肺转移患者中的ORR达55%，在HER IHC3+2+/FISH+患者中的ORR达60%。

RC48-C009研究旨在进一步评估维迪西妥单抗用于缩小化疗失败后HER2过表达转移性UC患者的疗效。结果显示，ORR达50%，DCR达76.6%，中位DOR为8.3个月，中位PFS为5.1个月，中位OS为14.2个月。

表 ADC药物用于转移性UC三线治疗（跨研究疗效数据比较）

研究者进一步开展了RC48-014研究，这项Ib/II期研究评估了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗用于局部晚期或转移性UC的疗效。入组人群不限定HER2表达，不限定治疗线数。最新数据显示，21例患者的最佳总缓解率（BOR）为85.7%，20例患者确认的ORR为75%，10例接受一线联合治疗患者的确认ORR达到80%。

因此，免疫联合ADC药物有望成为未来转移性UC的一线治疗新选择。

图 EV103研究和RC48-C014研究

小结

近30年来，化疗用于晚期UC治疗无显著进展，患者预后无显著提升。与化疗相比，免疫治疗提升了晚期UC患者的预后，但依旧面临临床困境：ORR仅20%左右，中位PFS较短，缺乏成熟的生物标志物，部分患者对免疫治疗无应答，多个PD-1/PD-L1抑制剂撤回UC适应证。ADC在UC多线治疗均有一定突破，未来治疗方案选择如何排兵布阵，优化全程治疗，将面临新的未知挑战和机遇。