NEJM | Belzutifan用于VHL相关疾病，部分患者有效率达91%

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2021年8月，Belzutifan获FDA批准用于无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征（VHL综合征）相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管细胞瘤以及胰腺神经内分泌肿瘤。迄今为止，Belzutifan是唯一获批的VHL相关肿瘤全身治疗药物。此次获批是基于一项II期Study 004研究。11月25日，该研究结果在线发表于NEJM杂志（IF：91.245）。

研究背景

VHL综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，通常由VHL胚系突变引起。VHL与良性、恶性肿瘤相关，包括肾透明细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤和中枢神经系统和视网膜血管母细胞瘤。

VHL作为E3泛素连接酶，可使缺氧诱导因子（HIF）α亚基泛素化，从而导致HIF发生泛素化降解。致病性VHL突变会降低 VHL 蛋白活性，而使HIF蛋白稳定，并导致HIF 介导的转录途径组成性激活。

HIF 转录因子的组成性激活可导致VHL相关肾细胞癌血管过度形成。目前已有研究正在评估VEGF 靶向治疗在VHL中的疗效。临床前研究显示，HIF-2α抑制剂可阻断HIF近端大部分信号通路，抑制肾透明细胞癌肿瘤细胞的生长。HIF-2α 过表达普遍存在于VHL 疾病相关肾细胞癌。I期研究已显示出HIF-2α抑制剂在晚期肾透明细胞癌中的潜在疗效。

Belzutifan（MK-6482）是第二代小分子 HIF-2α抑制剂，I期研究显示，与第一代药物MK-3795相比，Belzutifan在晚期肾透明细胞癌患者中显示出更好的药理学特性。

研究方法

Study 004是一项开放标签、单臂II期临床研究，旨在评估belzutifan（口服、120mg/天）用于VHL相关肾细胞癌的安全性和疗效。研究纳入18 岁或以上VHL疾病患者（胚系VHL突变），患者具有至少一个可测量肾细胞癌肿瘤病灶（计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI]显示最长直径≥10 mm)。无＞3 cm 需立即手术的肾细胞癌肿瘤病灶且无转移性疾病；ECOG PS评分为0或1。主要终点为中央盲法独立放射学审查委员会评估的客观缓解率（ORR）。

研究结果

共61例患者纳入研究，中位年龄为41岁，97%（59例）患者接受过至少一种减瘤手术（例如，部分肾切除术或冷冻消融术）（表1）。

表1 患者基线特征

截至2020年12月1日，中位随访时间为21.8个月，数据截止时有89%（54例）患者仍在接受治疗。

共30例患者为确认的部分缓解，ORR为49%（表2），30例患者达到疾病稳定（SD），2例患者疾病进展。92%患者观察到肿瘤缩小（图1）。治疗之前大部分患者肿瘤正在进展，治疗开始后，观察到最大直径缩小。24个月PFS率为96%。

表2 VHL相关肾细胞癌的最佳客观缓解

图1 靶病灶最大缓解

中位至缓解时间为8.2个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到。

在非肾细胞癌中的疗效

所有入组患者均有胰腺病灶，77%（47/61）患者达到缓解，其中6例患者达到完全缓解（CR）。在22例胰腺神经内分泌肿瘤患者中，91%（20例）患者达到缓解，其中3例达到CR，30%（15/50）中枢神经系统血管母细胞瘤患者达到缓解，其中3例患者为达到CR。

安全性

所有患者都发生了至少一种治疗相关不良事件。最常见的不良事件为贫血、疲劳、头痛、和头晕（表3 ）。26例（43%）患者因不良事件导致治疗中断，9例（15%）患者因不良事件而减少治疗剂量。

表3 安全性分析

结论

Belzutifan主要引起1 级、2级不良事件，且在VHL疾病相关肾细胞癌和非肾细胞癌肿瘤患者中均显示出较好的抗肿瘤活性。

参考文献：

Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease.N Engl J Med 2021;385:2036-46.DOI: 10.1056/NEJMoa2103425.November 25, 2021