中国之声 | 特瑞普利单抗再突破：PD-L1阳性mUC患者中ORR达到41.7%

POLARIS-03研究是由北京大学肿瘤医院郭军教授、盛锡楠教授团队开展的一项多中心、单臂、开放标签II期研究（NCT 03113266），旨在评估特瑞普利单抗用于化疗不耐受或失败后局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的安全性和疗效。研究结果日前发表在Clinical Cancer Research。

研究背景

mUC患者的预后较差，中位总生存期（OS）为15个月，5年生存率约18%，铂类为基础化疗仍是mUC的一线标准治疗。约50%患者对含铂疗法有应答，但应答时间较短，而且无进展生存期（PFS）较短（7~8个月），二线单药化疗的有效率约10%。

目前，已有6种免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和替雷利珠单抗）获批用于mUC的二线治疗。在未选择人群中，免疫治疗客观缓解率（ORR）为15%~21%，在PD-L1+阳性人群中，ORR为24%~28%。III期KEYNOTE-045研究显示，免疫治疗对比化疗可显著延长患者总生存期（OS）。而阿替利珠单抗和度伐利尤单抗因III期研究失败而撤销了mUC二线治疗的适应证。

特瑞普利单抗是一种靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，2018年、2021年分别获批用于黑色素瘤二线治疗和复发性或转移性鼻咽癌的三线治疗，在中国上市。I期研究显示，特瑞普利单抗在经治mUC患者中显示出较好的安全性和抗肿瘤活性。

研究方法

研究纳入18岁以上系统化疗进展的病理学确认的局部晚期或mUC患者。入组患者基线时至少1个可测量病灶，ECOG PS评分为0或1，器官和骨髓功能良好。排除有自身免疫性疾病病史或既往已接受 PD-1/PD-L1免疫疗法的患者。入组患者接受特瑞普利单抗治疗（3mg/kg Q2W），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应或退出研究。主要终点为安全性和独立评审委员会（IRC）评估的ORR。

主要结果

2017年6月至2019年9月期间，研究纳入来自15个中心的151例患者。入组时，87%患者有内脏转移。分别有47%、52%患者原发肿瘤部位为上尿路和下尿路。48例（32%）患者PD-L1表达阳性。所有患者既往均接受过系统化疗，其中 143例（95%）患者接受过含铂化疗，8例（5%）患者接受过非铂类治疗。

截至2020年9月8日，患者接受特瑞普利单抗的中位剂量为8（范围：1~66剂），中位随访10.5个月时，与其他免疫检查点抑制剂相比，未发现新的安全性事件。85%患者发生了治疗相关不良事件（表1）。特别关注的不良事件包括 15 (10%) 例甲状腺功能减退症、12 (8%) 例甲状腺功能亢进症、4 (3%) 例肝功能异常、2 (1%)例间质性肺病、2 (1%)例肾上腺皮质功能不全，自身免疫性肝炎、肝损伤、肌炎（3级）和心肌炎（1级）各1例(1%)。

表 治疗相关不良事件（TRAE）

抗肿瘤活性

截至2020年9月8日，54%患者死亡，9%患者仍在接受治疗，37%患者已停止治疗，中位治疗持续时间为3.3个月，在ITT人群中，2例患者达到完全缓解（CR），37例患者达到部分缓解（PR），29例患者为疾病稳定（SD），确认的ORR为26%，疾病控制率（DCR）为45%（图1）。

图1 自基线起靶病灶的最大变化

铂类治疗进展患者的ORR为27%，肿瘤原发部位为上尿路和下尿路患者的ORR类似，分别为27%和24%，中位缓解持续时间（DOR）为19.7个月，中位至缓解时间为1.8个月。ITT人群的中位PFS和中位OS分别为2.3个月和14.4个月。

研究者评估与IRC评估的临床疗效类似（表2）。

表2 IRC和研究者评估的临床疗效

PD-L1表达分析

所有患者均收集了活检样本，PD-L1免疫组化染色显示，分别有32%和64%患者为PD-L1阳性和PD-L1阴性。

与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性（肿瘤细胞[TC]≥1%）患者的ORR更高（41.7% vs 16.7%，P=0.002，图2），PFS更长（3.7个月 vs 1.8个月，P=0.001）；与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性患者的中位OS更长（35.6个月 vs 11.2个月），但无统计学差异。

图2 不同PD-L1/TMB水平患者的ORR

基因突变谱和肿瘤突变负荷（TMB）分析

全外显子测序显示，最常见突变包括TP53 (58%)、TERT (51%)、KMT2D (40%)、 CDKN2A (24%)、CDKN2B (21%)、KDM2A (20%)、ERBB2 (17%)、MTAP (17%)、ARID1A (15%)、CCND1(15%)、FGF19 (14%)、PIK3CA (14%)、FGF4 (13%)、FGF3 (13%)、FGFR3 （13%)、 CREBBP (13%)、E2F3 (12%)、KMT2C (12%)、NOTCH1 (11%)、 ATM1 (10%) 和NECTIN4 (9%) 。

中位TMB为4.1mut/Mb。以10 mut/Mb为cutoff值，与低TMB患者（22%）相比，高TMB患者（48%）对特瑞普利单抗应答更好（P=0.014，图2），高TMB患者的中位PFS（12.9个月 vs 1.8个月，P＜0.001）（图3）和中位OS（未达到和10.0个月，P＜0.018）更长（图4）。

图3 高TMB/低TMB患者的PFS

图4 高TMB/低TMB患者的OS

结论

特瑞普利单抗在mUC中显示出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。本研究中，PD-L1表达和TMB水平可作为mUC治疗的独立预测生物标志物。

参考文献：Safety, Efficacy and Biomarker Analysis of Toripalimab in Patients with Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma: Results from a Multicenter Phase II Trial POLARIS-03. OnlineFirst on November 5, 2021; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2210