个性化治疗时代，选恩扎卢胺/阿比特龙还是选化疗？

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全球范围内，前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤。传统地，前列腺癌基因图谱分析基于原发或转移部位的活检。而活检具有侵入性，技术上有时不可行；由于肿瘤内和肿瘤间异质性，活检标本结果并不能代表整个肿瘤负荷的分子突变情况。

理想的检测方法是微创、定期可重复，以便能够在任意时间都能描述疾病的“驱动因素”，包括雄激素受体 (AR)水平、前列腺癌中最相关的信号通路状态。

近年来，新兴的一种检测方法是肿瘤的细胞游离DNA（cfDNA）的检测。本文讨论AR水平与治疗策略耐药的相关性，AR水平检测有望用于临床实践。

血浆AR水平和耐药性

已有大量证据支持，AR突变是AR抑制剂的耐药机制之一。在激素敏感性前列腺癌（HSPC）中，雄激素剥夺治疗是标准治疗方案，即使疾病进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC），AR信号通路仍是关键分子驱动因素和治疗靶点。前列腺癌去势后产生的耐药性涉及多种机制，但主要还是由AR突变驱动，在前列腺癌的后期阶段，扩增、突变、剪接体和共存突变更常出现（图1）。

图1 导致前列腺耐药的AR依赖机制

大部分AR信号通路突变患者的AR拷贝数增加。目前关于血浆AR用于CRPC无随机对照临床研究数据，但有多个回顾性研究通过将患者分为两组（AR拷贝数正常和AR拷贝数增加）评估了循环AR的临床意义。

有研究显示，在未经化疗或多西他赛治疗后CRPC患者中，血浆AR增加与恩扎卢胺/阿比特龙耐药明显相关，主要表现为总生存期或无进展生存期更差，PSA反应减少。

一项探索性分析发现，AR拷贝数增加患者从紫杉烷类治疗中获益更多，而AR正常患者从AR靶向疗法中获益更多。结果均提示，AR检测可作为CRPC患者的潜在生物标志物。最近有一项META分析发现，cfDNA AR拷贝数增加可作为预测AR靶向治疗和紫杉烷类治疗疗效的有效生物标志物。

有研究也探索了AR状态与卡巴他赛剂量的相关性，与AR正常相比，AR拷贝数增加患者使用初始减少剂量时的临床结局更差。研究提示，AR拷贝数增加对紫杉烷类药物的应答可能是剂量依赖性的，提示不论治疗线数如何，血浆AR水平可能在选择AR靶向治疗还是紫杉烷等改变临床治疗决策方面起到潜在作用。

其他AR突变例如AR点突变可能导致耐药性。研究已发现多个点突变，T878A、W742C为最常见突变，可能影响配体结合区域并导致氟他胺/比卡鲁胺耐药。而F877L点突变可能导致阿帕他胺/恩扎卢胺耐药。T878A和L702H点突变与阿比特龙耐药性相关：T878A突变后，孕酮可激活 AR信号通路；而 L702H突变后，糖皮质激素例如泼尼松可激活AR信号通路，因此考虑阿比特龙可联合多西他赛使用。

AR-V7是最常见突变：它缺乏配体结合域，但保留了结合DNA和激活转录DNA的能力，因此导致AR信号通路的组成型激活，从而导致肿瘤细胞转录和增殖增加。

小结

本文为AR水平与CRPC结局的相关性提供了证据，但仍存在一些问题有待解决。

首先，AR增加最佳临界值随拷贝数检测方法和肿瘤特征而变化。一项META分析显示，血浆AR 拷贝数和生存期呈非线性关系；而Annala等人发现，低水平AR（2~8个拷贝）增加和高水平AR（＞8个拷贝）增加与阿比特龙/恩扎卢胺治疗反应不同。研究提示，使用AR靶向治疗时有不同的剂量-反应效应。

总之，血浆AR水平检测是一种具微创特性的遗传标志物，或可作为治疗期间监测肿瘤基因突变谱的潜在方法。AR水平与未经化疗或多西他赛治疗后使用阿比特龙/恩扎卢胺的耐药性相关，或可作为激素治疗和紫杉烷治疗选择的标志物。

迄今为止，CRPC中尚无任何预测生物标志物获批。改变临床实践需I级证据，AR检测用于指导治疗决策需进一步在大型III期研究中得到证实。

参考文献

Conteduca V, et al. Circulating Androgen Receptor for Prognosis and Treatment Selection in Prostate Cancer. Eur Urol Oncol (2021), https://doi.org/10.1016/j.euo.2020.12.00