一文总结：转移性去势抵抗性前列腺癌靶向治疗与免疫治疗

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全球范围内，前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌。几乎所有晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）（图1），而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是造成患者死亡的主要原因。尽管现有治疗手段有所增加，但mCRPC患者的5年生存率仍然很低，亟需新型治疗方法。本文总结了近年来mCRPC靶向治疗和免疫治疗领域相关研究进展。

图1 前列腺癌的不同阶段和可能的治疗方案

雄激素受体（AR)靶向治疗 

目前，新型AR靶向治疗是mCRPC患者的公认疗法。III期COU-AA-301研究和COU-AA-302研究显示，阿比特龙+泼尼松对比安慰剂可延长患者4个月以上总生存期（OS）。AFFIRM和PREVAIL研究显示，与安慰剂相比，恩扎卢胺可延长患者4-5个月中位OS（表1，图 1）。

表1 CRPC系统治疗的关键研究

PARP抑制剂疗法 

约23% mCRPC存在DNA损伤修复（DDR）基因的体细胞突变或胚系突变，包括BRCA2、BRCA1、ATM和CHEK2。DDR缺陷会导致基因组不稳定和肿瘤特异性损伤，PARP抑制剂在治疗过程中正利用此特点诱导细胞合成致死。

TOPARP-A研究

TOPARP-A研究显示，在经多线治疗的mCRPC患者中，32%患者对奥拉帕利有治疗反应，其中88%应答者的DDR基因发生突变，包括BRCA1、BRCA2、ATM和FANC。
TOPARP-B验证队列显示，奥拉帕利的总体应答率为47%，其中，83%患者为BRCA1和BRCA2突变，57%患者为PALB2突变，37%患者为ATM突变，25%患者为CDK12突变。

PROfound研究

在III期PROfound研究中，经AR抑制剂治疗进展且存在DDR缺陷的mCRPC患者以2:1比例随机分配接受奥拉帕利或研究者选择的AR抑制剂治疗。队列A（n=245）纳入BRCA1/2突变和ATM突变患者，队列B（n=142）纳入其他指定DDR基因突变患者。

结果显示，与对照组相比，奥拉帕利组可显著改善队列A患者的中位放射学无进展生存期（rPFS），两组的rPFS分别为7.39个月和3.55个月（HR=0.34，P<0.0001），且改善总人群的rPFS（HR=0.69，P<0.0175）。队列A中，奥拉帕利组和对照组的中位OS分别为17.3个月和14.0个月（HR=0.69，P<0.0175）。总人群也有改善趋势（HR=0.79，P=0.0515）。

PROfound研究奠定了PARP抑制剂在DDR缺失mCRPC 患者中的作用，开辟了mCRPC分子分层治疗的新时代。其他PARP抑制剂，如鲁卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕尼也显示出类似疗效。

总体上，DDR基因突变频率和对PARP抑制剂的反应支持检测胚系突变和肿瘤基因测序用于常规临床实践。

前列腺癌特异性膜抗原（PMSA）疗法 

PMSA在大多数前列腺癌中表达，而且在mCRPC患者中表达增加，从而使PSMA成为潜在有效靶点。

利用PSMA的抗肿瘤治疗主要聚焦PSMA靶向放射性配体、抗体药物偶联物、抗体或α/β放射性同位素，其中，关于连接β辐射粒子的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617临床研究较多。
[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617是一种PSMA靶向放射性配体疗法。在早期前瞻性研究中，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617可使64%无疗法可用经治mCRPC患者的PSA下降50%以上。基于此，研究者进行了两项临床研究：II期TheraP研究和III期VISION研究。

TheraP研究

II期TheraP研究纳入多西他赛和AR抑制剂治疗进展的mCRPC患者，并随机分配接受 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617或卡巴他赛治疗。结果显示，与卡巴他赛（37%）相比，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617可明显改善PSA反应率（66%）（P＜0.0001），延缓PSA进展（HR=0.63，P=0.0028）。

VISION研究

VISION是一项国际性、开放标签、多中心的III 期临床研究，旨在评估[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617联合研究者选择的最佳标准治疗对比标准治疗用于mCRPC的疗效和安全性。研究纳入831例PSMA阳性经治mCRPC患者。

中位随访20.9个月时，与标准治疗组相比，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617组的影像学进展或死亡风险降低60%，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617组和标准治疗组的中位rPFS分别为8.7个月和3.4个月（HR=0.40，P<0.001）。[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617将成为mCRPC治疗的新标准。

目前临床研究正在评估该疗法在早期疾病中疗效和最佳治疗顺序。同一患者和不同患者中转移灶PSMA表达的异质性是关键问题所在，最佳受益患者的选择、原发性与继发性耐药是有待解决的问题。

免疫治疗

自体免疫疗法和疫苗

自体免疫细胞疗法 sipuleucel-T于2010 年成为美国食品药物监督管理局（FDA）批准的首个针对实体恶性肿瘤的疫苗疗法，研究显示，sipuleucel-T可带来4.1个月生存优势。但是，这种复杂且昂贵的细胞免疫疗法并未被医生认可。而以PSA为基础的靶向疫苗的III期PROSTVAC-VF研究结果也不尽人意。

PD-1/PD-L1抑制剂

免疫检查点抑制剂，包括PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂改变了多个瘤种的治疗格局。早期研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂的有效率约为15%。两项III期研究显示，CTLA4抑制剂伊匹木单抗对比安慰剂，在经多西他赛治疗的mCRPC患者中虽然显示出应答，但并未显示出生存优势。

免疫联合治疗

免疫联合治疗在未经选择mCRPC患者中显示出较高的抗肿瘤活性。一项II期研究中，帕博利珠单抗+恩扎卢胺可使18%(5/28)恩扎卢胺治疗进展mCRPC患者PSA下降50%以上。
CheckMate650研究显示，与化疗进展患者（10%）相比，伊匹木单抗+纳武利尤单抗在未经化疗mCRPC患者中的客观缓解率（ORR）达25%，而在DDR基因缺陷患者中的ORR达到50%。

研究提示，当肿瘤负荷和肿瘤异质性较小时，免疫治疗可能在DDR基因突变患者和早期患者中更为有效。同样，CDK12突变和错配修复缺陷可导致基因组不稳定性更高和产生更多肿瘤新抗原，从而有可能改善免疫治疗的应答。未来几年，关于前列腺癌免疫治疗，将涌现更多的问题和挑战。

参考文献：Prostate cance. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)00950-8