脑转移肾细胞癌：卡博替尼颅内有效率达55%！
2021-11-01 17:59:00来源：医脉通阅读：18次
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脑转移发生在约 10%~15%的晚期
研究背景
脑转移治疗的金标准是局部治疗，包括立体定向放射外科治疗、全脑放疗和外科手术治疗。脑转移RCC患者的体力状态较差，且通常需马上进行局部治疗，因此，靶向治疗的大部分临床试验通常将这类患者排除在外。
目前对于脑转移RCC患者，大多数靶向药物的抗肿瘤疗效数据来自回顾性研究、前瞻性单臂临床研究。
卡博替尼是一种多靶点小分子TKI，可靶向多个靶点，包括VEGFR2、MET、AXL、RET和KIT，通常这些信号通路介导肿瘤细胞存活、转移和肿瘤血管生成。
基于一项II期前瞻性研究，卡博替尼单药已成为晚期RCC患者的治疗方案之一。但前瞻性临床研究均不允许纳入进展性脑转移患者。在3个单例病例报告和12例患者的小型回顾性研究中，卡博替尼显示出初步结果，研究提示卡博替尼有穿过血脑屏障并治疗脑转移的潜力。
研究方法
这是一项国际化、多中心回顾性队列研究，纳入2014年1月至2020年10期间15个国际医疗中心的脑转移RCC患者。研究分为两个队列，队列 A 纳入卡博替尼治疗开始时进展性脑转移患者，并且过去2个月内无脑定向局部治疗。队列 B 纳入卡博替尼治疗开始时稳定性脑转移患者，或同时接受脑定向局部治疗的进展性脑转移患者。研究评估了颅内和颅外客观缓解率（ORR）、至治疗失败时间（TTF）和总生存期（OS）和安全性。
研究结果
研究共纳入4个国家15个国际中心接受卡博替尼治疗的88例脑转移晚期RCC患者。其中，A队列有33例（38%）患者在开始卡博替尼治疗时有颅内进展并且无伴随脑定向局部治疗。B队列纳入55例（62%）患者。队列A中，既往脑定向局部治疗至卡博替尼开始治疗的中位时间为5个月。队列B中，64%（35/55）患者有影像学确认的颅内进展并伴随脑定向局部治疗，36%（20/55）患者在开始卡博替尼治疗时为稳定性脑转移。
总体上，大部分患者为男性（78%），且体力状况较好（见表1）。
表1 卡博替尼开始治疗时的患者特征
颅内抗肿瘤活性
队列A的颅内ORR为55%，其中3例患者完全缓解（CR），14例患者部分缓解（PR）（表2）。10例患者的最佳缓解为疾病稳定，4例患者未显示临床反应，且发生初步进展。2例患者由于病灶＜5mm而无法评估颅内治疗反应。3例颅内CR患者均为肾透明细胞癌: 2例患者出现独立脑病灶(分别为16mm和7mm)， 1例患者出现2个脑病灶。图1为A队列自基线起颅内肿瘤缩小最佳百分比。A队列6个月颅内进展率为25%（图2）。
表2 卡博替尼的抗肿瘤活性
图1 自基线起颅内肿瘤缩小最佳百分比瀑布图（A队列）
图2 脑进展累积发生率
队列B的颅内ORR为47%，其中，1例患者达到CR，24例患者达到PR。6例患者的最佳缓解为进展性颅内疾病，既往均接受了脑定向局部治疗。2例患者无法评估。接受伴随放疗患者的 ORR 为 54%（19/35）。队列 B 的 6 个月颅内进展率为 15%（图2）。
软脑膜疾病患者亚组(n = 9)中，卡博替尼颅内（实质和软脑膜疾病）和颅外反应率分别为56% 和44%，中位OS为 12 个月。
颅外活性和OS结果
队列A的颅外ORR为48%，16例患者达到PR，在17例颅内缓解的患者中，11例患者达到颅外缓解，6例为颅外稳定性疾病。中位TTF为8.9个月（图3），中位OS为15个月。队列B的颅外ORR为38%，其中1例达到CR，24例达到PR。在25例颅内缓解的患者中，14例患者达到颅外缓解，8例达到颅外稳定性疾病。中位TTF为9.7个月（图3），中位OS为16个月。
图3 安全性人群的TTF和OS结果
安全性
超过 30% 的患者发生最常见的治疗相关不良事件，包括疲劳(n = 68 [77%])、
讨论和结论
卡博替尼的抗脑转移活性可能与抑制c-MET信号通路相关。
卡博替尼在经其他治疗且进展性颅内疾病患者无伴随脑定向局部治疗患者中显示出较高颅内ORR（55%）。
两队列结果显示，卡博替尼显示出与既往研究一致的安全性。治疗期间，也未观察到药物相关神经系统不良事件。
参考文献
Clinical Activity and Safety of Cabozantinib for Brain Metastases in Patients With Renal Cell Carcinoma. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4544.Published online October 21, 2021.