同话新生|PCOS专题第一期：PCOS患者冻胚移植是否总有获益？

作者：李真  郑州大学第三附属医院

点评专家：杨爱军  济宁医学院附属医院

多囊卵巢综合征(ploycystic ovary syndrome，PCOS)是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，与遗传和环境因素相关¹。针对PCOS的诊断，“鹿特丹标准”定义应用最为广泛，即以下三个特征，至少满足两个：①临床和/或生化高雄激素血症、②排卵功能障碍、③多囊卵巢形态学(PCOM)²。不孕是育龄期PCOS患者主要的临床特点之一，部分PCOS患者的治疗需要辅助生殖技术ART，其在ART治疗中的管理挑战主要为：PCOS患者卵巢对Gn刺激异常敏感，多卵泡发育，致卵巢过度刺激综合征OHSS风险增加；与正常反应者相比，周期取消率更高；PCOS患者在IVF周期中获卵数较多，但卵子质量较差，受精率、卵裂率和优质胚胎数较低；对生殖专家来说，PCOS患者控制性超促排卵(COH)的挑战主要在于OHSS的发生³。GnRH拮抗剂方案是OHSS的一级预防措施⁴，有文献显示PCOS人群超促排卵中拮抗剂方案占比达50%⁵。那么，拮抗剂方案中PCOS患者如何进行胚胎移植策略的选择？

PCOS患者的移植策略选择

对于PCOS患者的移植策略选择，2018年的《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》建议PCOS患者选择全胚冷冻可有效降低OHSS的发生¹，Griesinger G等人2010年发表的文献综述也表明选择全胚冷冻可有效降低PCOS患者的OHSS发生率，是有效的OHSS二级预防措施⁴。

2016年发表于新英格兰医学期刊，陈子江院士牵头的一项多中心随机对照研究，纳入1508名接受第一次IVF的PCOS患者，研究结果表明，PCOS患者行全胚冷冻的活产率显著高于鲜胚移植、且妊娠丢失率及OHSS发生率显著低于鲜胚移植⁶；2018年陈子江院士牵头发表的另一项多中心随机对照研究，共纳入2157例行拮抗剂方案的PCOS患者，分为全胚冷冻组和鲜胚移植组，对两种胚胎移植选择的临床结局进行比较，结果显示PCOS患者全胚冷冻可保证良好的妊娠结局，且中/重度OHSS的发生率显著低于鲜胚移植⁷；2018年Lv XD等人纳入2009年1月至2015年12月在北京大学第三医院行体外受精-胚胎移植治疗后获得单胎妊娠、并于孕28周后分娩的PCOS患者共2367例，分为新鲜周期和冻融周期移植，探讨冻融周期对PCOS患者妊娠结局的影响，研究发现，冻融周期的PCOS患者妊娠期糖尿病(GDM)的发生率显著低于新鲜周期移植者⁸。

PCOS患者全胚冷冻是否总有获益？

然而，PCOS患者选择全胚冷冻是否总有获益？对此，也有较多研究对于PCOS患者移植策略的选择提供了不同的证据和参考。

陈子江院士16年的多中心随机对照研究中还显示出PCOS患者在冷冻周期移植时先兆子痫发生率及新生儿死亡率相较鲜胚移植周期更高，但该研究也说明新生儿死亡率组间差异P值具有边缘意义，特别是考虑到进行了多次比较，不能排除偶然性⁶。Lv XD等人82018年的研究亦表明，PCOS患者冷冻移植周期的新生儿出生体重显著高于鲜胚移植。新生儿过低或过高的体重对于长远的健康可能均有影响，具体表现在成年后一些疾病的早发，尤其是代谢性疾病。因此新生儿的安全对于移植策略的选择值得进一步关注与研究。此外，Zhang B等人2018年发表的一项多中心随机对照试验，纳入1,508名PCOS患者，取卵当天将符合条件的患者随机分为新鲜或冷冻胚胎移植组，两组中最多移植了两个胚胎，所有患者均随访至分娩，探讨冻胚移植与鲜胚移植对PCOS患者母婴并发症的影响，研究显示冻胚移植会导致单胎妊娠大于胎龄儿的风险以及双胎妊娠先兆子痫的风险增加，而关于大于胎龄儿，该研究亦猜测卵巢刺激后的超生理激素环境被认为与鲜胚移植后较低的出生体重有关，不良的宫内环境可能会对着床和胎盘产生不利影响，并可能导致胎儿营养供应不足⁹。

总结与展望

那么，对于PCOS患者，应选择全胚冷冻还是新鲜移植，目前的证据表明，选择性冷冻和冷冻胚胎移植总体上优于新鲜胚胎移植，以实现PCOS患者的活产，但其对产科结局和长期结局的影响值得进一步研究。

专家点评

PCOS患者的方案选择不尽相同

生殖中心医生根据自己中心的方案习惯和对不同PCOS人群特点的分类，对于PCOS或卵巢高储备的年轻患者首选拮抗剂方案。但是对于其中的轻型PCOS患者，即双侧窦卵泡数合计<25枚，AMH水平约4.6 -7 ng/mL，因其中重度OHSS发生率较低具有鲜胚移植的机会，通常倾向于选择激动剂降调方案；而对于重度PCOS患者，即窦卵泡数较多且AMH>7 ng/mL，极易发生OHSS风险，通常使用拮抗剂方案以防止发生中重度OHSS。

PCOS患者应先调节代谢再进入周期

目前PCOS患者存在的最大问题为代谢问题，如胰岛素抵抗、血糖增高、血脂增高、肥胖、高雄等，而代谢问题是流产、胎儿生长受限、子痫前期的独立危险因素，此外，代谢问题还影响卵子的质量，因此对于具有代谢问题的PCOS患者，建议在严格控制胰岛素抵抗、血糖、体重、血脂、高雄等代谢问题后，再进行胚胎移植策略的选择。

PCOS患者的移植策略需综合考量

各中心对于全胚冷冻的指征有待进一步规范。目前多数中心根据雌激素及预计获卵数的情况决定移植策略，全胚冷冻的标准参考如下两点：其一为预计获卵数>25，其二为HCG日雌激素水平>5000pg/mL。当患者为高反应且符合全胚冷冻的两个标准之一时，则采取冻胚移植策略；当患者的获卵数不多且雌激素水平不高，则倾向于单囊胚移植，这样既可保证新鲜周期移植的可能性，同时避免后续较为重度的晚发型OHSS的发生。还有中心认为PCOS患者的代谢问题中易栓症的发生率较高，是否与其子痫发生率的增加有关有待探讨。对于PCOS患者，特别是有胰岛素抵抗的，若在进行易栓症的相关指标监测时就发现患者相关的易栓症指标偏高，即使患者取卵后恢复状况良好，如D--二聚体水平和凝血功能等易栓症的上述监测指标较高，也不倾向进行鲜胚移植。

由于PCOS患者在促排卵周期和冷冻周期的遗传状态未发生改变，因此在促排前适度调整PCOS患者的代谢问题和易栓问题是否会对移植策略结局产生影响有待进一步研究。关于新鲜移植或冷冻移植，目前国际上大多参考陈子江院士中心的研究，其中研究比较了两种移植策略的妊娠结局及围产期结局等，但建议考虑患者个体移植策略时，还应纳入时间成本、经济成本等多方面因素，综合考量，权衡利弊。

专家简介

杨爱军，医学博士，主任医师，教授，硕士生导师；

济宁医学院附属医院生殖医学科主任；

中国医师协会生殖专业委员会中西医结合学会委员、山东省预防医学会生殖健康委员会副主任委员、山东省医学会妇产科常委、山东省激光医学会生殖分会副主任委员、山东省医学会生殖医学会副主任委员、山东省医学会生殖医学伦理学会委员、生殖免疫委员会委员、生殖与避孕杂志编委；

从事妇产与生殖科临床与科研工作近30年，在新加坡国立医院、美国迈阿密大学附属医院生殖中心、哈弗医学院附属医院布莱根妇女医院生殖中心访问交流，擅长不孕不育及其试管婴儿、月经失调、性发育异常，生殖免疫，生殖遗传等疾病的诊治；

参编著作2部，发表论文及SCI20余篇，科研立项5项。

李真，医学硕士，副主任医师、硕士生导师。河南省生殖医学分会青年委员会副主任委员，河南省中西医结合生殖医学分会委员。2008年毕业于吉林大学，参加工作以来一直从事生殖医学临床、科研及研究生带教工作。具有扎实的理论基础和丰富的临床经验。擅长不孕不育的诊治、经阴道三维超声操作及子宫输卵管超声造影的操作，熟练掌握体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）、冻融胚胎移植（FET）、胚胎植入前遗传学诊断（PGD）等辅助生殖技术的诊治流程。曾多次参加国内外会议进行交流与学习，发表SCI1篇、核心期刊10余篇。主持2项生殖医学科研项目，参与完成多项生殖医学科研课题，成果获省科技进步二等奖、省医学科技进步奖一等奖各1项。

参考文献：

1. 中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组. 中华妇产科杂志. 2018, 53(1):2-6.

2. Escobar-Morreale HF,et al. Nat Rev Endocrinol. 2018 May;14(5)270-284.

3. Paolo Giovanni Artini,et al. EXPERT REVIEW OF ENDOCRINOLOGY & METABOLISM.2018.1-12.

4. Griesinger G. Semin Reprod Med. 2010 Nov;28(6):493-9.

5. http://www.ivf-worldwide.com/survey/pcos-definition-diagnosis-and-treatment/results-pcos-definition-diagnosis-and-treatment.html

6. Chen ZJ, et al. N Engl J Med. 2016 Aug 11;375(6):523-33.

7. Chen ZJ, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):126-136.

8. Lv XD, et al. Zhong hua Fu Chan Ke Za Zhi. 2018 Jan 25;53(1):31-34.

9. Zhang B, et al. Fertil Steril. 2018 Feb;109(2):324-329.

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