大咖探“奥” | 专家连线，畅谈惰性NHL治疗新进展、新变革、新基石

惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）难以治愈，患者在达到缓解后会反复复发，甚至出现转化。2022-01-05，为未来惰性NHL的治疗提供了进一步的指导，为更多患者带来了新的希望。医脉通特邀徐州医科大学附属医院桑威教授担任主持，同苏州大学附属第一医院黄海雯教授、上海市同济医院李萍教授就2021年惰性NHL的治疗新进展进行了深入探讨。

桑威教授：

惰性NHL是较为常见的一种慢性淋巴瘤，虽然惰性NHL的发展较为缓慢，患者生存较长，但通常无法完全治愈。2021年众多国际会议（EHA/ASCO/ICML）公布了多项惰性NHL的研究进展，为惰性NHL的治疗提供了进一步的指导。请您谈谈目前我国惰性NHL的现状，惰性NHL患者的预后情况如何？

李萍教授：中国惰性NHL发病率低于欧美国家，但是随着人口老龄化，近年来惰性NHL的确诊病例明显增多，滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性NHL，具有病程长的特点，患者的中位生存期可达18年，10年总生存（OS）率可达80%，但无法完全治愈。大部分FL患者在达到疾病缓解后，仍会反复复发，且随着每次复发，患者缓解的持续时间（DOR）和OS会逐渐缩短。部分FL患者会发生早期进展，预后较差，远远低于预期水平。此外，30%-40%的FL患者会转化为侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），这部分的患者预后很差，接受挽救治疗的缓解率更低，生存期明显缩短。

桑威教授：

在免疫治疗中，应对患者进行精细的分层评估。目前还缺少针对新药时代的精准体系，未来希望通过各大中心的努力和合作，建立更加符合新药时代发展的评估及预后体系。请您结合实际来谈谈临床存在哪些未被满足的需求？ 

黄海雯教授：FL最常见的惰性NHL，最基本的治疗方案为BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）、R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），尽管整体病程进展相对较慢，但部分病人会出现早期进展。FL目前10年OS率可达80%，未出现24个月内疾病进展（POD24）患者的5年无进展生存（PFS）率为80.2%，5年OS率可达95%，一旦出现POD24，5年OS率为63.8%，5年PFS率为0.01%。利妥昔单抗是淋巴瘤治疗的里程碑式药物，经过20多年的发展，一直无法突破惰性非霍奇金淋巴瘤的治疗瓶颈。众多新药的出现有望为惰性NHL的治疗带来新的变革。

桑威教授：

淋巴瘤治疗领域确实取得里程碑的进展，从早期的放化疗到后期的利妥昔单抗、来那度胺、奥妥珠单抗、CAR-T细胞治疗产品等陆续上市，请问关于惰性NHL治疗，目前有哪些值得关注的发展方向？

李萍教授：抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗注射液的问世，开创了淋巴瘤的免疫治疗新时代，但仍然存在未被满足的临床需求。提高患者的生活质量，减少POD24的发生是临床中急需解决的问题。新一代抗CD20单克隆抗体佳罗华^®（奥妥珠单抗）已在临床展现出更好的疗效和安全性，是全球第一个人源化糖基化修饰的II型抗CD20单抗，免疫源性更低，半衰期更长更稳定，而且具有更强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）等。目前奥妥珠单抗联合多种药物，包括布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，免疫调节剂（IMiD）等相关临床研究还正在进行中，奥妥珠单抗有可能会成为惰性NHL治疗中新的基石药物。

黄海雯教授：近年来惰性NHL的发生率越来越高，包括FL、边缘区淋巴瘤（MZL）等，甚至MZL的发生率超过FL，所以惰性NHL的治疗需要避免轻视和过度治疗两个极端。经一线治疗疾病缓解后，部分惰性NHL患者仍会出现疾病复发。因此，探索更有效的一线治疗方案对于改善患者的长期预后至关重要。

新一代抗CD20单克隆抗体奥妥珠单抗为代表的新药展现出了出色的疗效和安全性。奥妥珠单抗获批的关键性研究是全球III期临床试验GALLIUM研究。研究显示，与对照组标准治疗方案相比，奥妥珠单抗联合化疗方案可使进展/复发或死亡风险显著降低34%，PFS显著延长；POD24事件累计发生比例大幅下降，早期进展风险降低46%。因此对于早期进展风险较大的患者，推荐使用PFS持续获益和POD24优势更明显的奥妥珠单抗联合化疗治疗。目前，国家医保已将奥妥珠单抗纳入其中，越来越多的惰性NHL患者将从中获益。

桑威教授：

目前奥妥珠单抗在国内已经可及，请您结合近期的研究进展，分享一下奥妥珠单抗的应用前景，并谈谈您的看法。

李萍教授：除了在中国获批的初治FL，奥妥珠单抗在复发难治FL中同样展示出了较好的疗效和安全性。GADOLIN研究显示：相比于苯达莫司汀单药方案，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀方案可显著改善复发难治FL患者的PFS和OS，可以减少43%疾病进展、复发、死亡风险，同时未出现非预期的安全性事件。

奥妥珠单抗联合来那度胺方案治疗初治的FL患者的二期研究结果同样令人惊喜，两年的PFS率高达96%，中位随访25个月，完全缓解（CR）率为94%，且整个方案无化疗，安全性相对传统化疗方案更有优势，期待长期随访数据。

黄海雯教授：目前来看，基本所有惰性NHL的临床试验中，都会使用奥妥珠单抗和相关治疗药物的联合治疗方案，国内外各大指南也逐渐将奥妥珠单抗纳入FL的治疗推荐，随着医保政策的推进，越来越多的患者从奥妥珠单抗中获益。

桑威教授：

随着越来越多免疫药物的广泛应用，惰性NHL基本可以实现无化疗（chemo-free）的治疗。请问，您对未来惰性NHL的治疗有哪些展望，对chemo-free的期待如何？

黄海雯教授：对FL等惰性NHL来说，其治愈率较高，患者可以长期生存。但若在治疗中选择细胞毒性药物，随着患者治疗周期的延长，第二肿瘤发生率会增加。目前，临床治疗中因治疗其他肿瘤而导致髓系肿瘤发生的例数越来越多，选择chemo-free治疗方案，可以减少第二肿瘤和不良事件的发生率，使患者拥有更佳的生存质量。chemo-free的探索已走在前列，是未来的大趋势，虽然现阶段化疗仍处于重要地位，但未来的治疗方向一定是chemo-free，且在治愈后停药，提高患者的生活质量。

李萍教授：虽然化疗目前仍是基石疗法，但是chemo-free的探索一定是未来的大势所趋，尤其对FL、MZL等惰性NHL来说，本身治愈率很高，患者可以获得长期生存，所以在疗效相同的情况下，更倾向于选择安全性更高的方案。此外，以CAR-T为代表的细胞免疫疗法，也是现在非常火热的话题，国内外相关研究已表明CAR-T疗法在惰性NHL中显示出非常好的疗效。

桑威教授：期待未来能够建立更加精准的分层诊断体系、更加符合新药时代发展的评估及预后体系。Chemo-free是永恒的追求，期待越来越多的淋巴瘤亚型治疗取得进展，通过多中心合作，提高患者的生存质量。

桑威  教授

医学博士，副教授，副主任医师，硕士生导师

徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任

徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员

中国EBV相关疾病工作组秘书长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员

中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员

中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员

江苏省淋巴瘤联盟副主席

江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员

江苏省“六大人才高峰”培养对象

江苏省“科教强卫工程”青年医学人才

黄海雯  教授

教授，硕士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任医师

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组成员

江苏省淋巴瘤专业委员会副主任委员

江苏省淋巴瘤联盟副主席

江苏省医学会血液学分会淋巴瘤骨髓瘤组委员

李萍  教授

上海市同济医院血液科主任医师，硕士生导师

名古屋大学医学博士，日本爱知省肿瘤医院博士后

中华医学会血液学分会青年委员

中国抗癌协会理事会青年理事

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国研究型医院学会生物治疗学专委会委员

中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员

中国康复医学会血液委员会青年委员

上海市抗癌协会淋巴瘤专业青委会副主任委员

上海市血液学会实验诊断学组委员

上海市免疫学会血液免疫专委会委员

近5年主要从事淋系肿瘤诊疗及CAR-T免疫治疗。目前主持国家自然科学基金2项，主参国家级项目及上海科委项目多项，发表论文30余篇