MM治疗新终点？鲍立教授谈MRD在MM治疗中的重要意义

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多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，发病率逐年升高，成为血液系统第二大恶性肿瘤。近年来，随着新药面市和检测手段进步，MM诊断和治疗不断改进和完善，微小残留病灶（MRD）检测成为当前MM领域的研究热点。在2021年12月11日-12日举办的海峡两岸血液病学术会议上，北京积水潭医院鲍立教授就“多发性骨髓瘤MRD检测进展”进行分享。本文对其主要内容进行整理，供读者参考。

MRD检测对MM患者意义重大

随着MM诊疗技术的提高，医学界不断追求更高的MM疗效标准。2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）疗效标准中首次提出MRD阴性（MRD^-）的概念，2017年中国指南引进这一概念。一项荟萃分析得出，MRD^- MM患者PFS和OS显著优于MRD⁺ MM患者。与耗时较长的PFS相比，MRD检测能够更快速地体现治疗的临床效益。所以能否将MRD^-作为新的MM治疗终点，成为目前研究的热点。

MRD检测是研究的重要评估终点

目前临床研究高度重视MRD^-。在正在进行的170项MM临床试验中，154项在“描述性信息”中表明MRD被评估，41项（27%）将MRD^-率作为主要终点，104项（67%）作为次要终点。

临床治疗中，MRD检测对患者预后具有重要价值。为此，鲍立教授引用三项最新研究，在治疗方案的选择、患者预后的影响因素和MRD状态三个方面进行详细讲述，内容如下。

2021年Blood杂志上发表的一项研究发现标危或高危细胞遗传学异常（CAs）的MM患者可以达到相似的完全缓解（CR）率，但是后者的PFS和OS均较短。该结果质疑了CR率作为MM治疗终点的有效性。在此基础上，研究评估了300例标危CAs MM患者和90例高危CAs MM患者使用VRD（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案进行规范治疗后的MRD状态。研究中的治疗方案为首先使用6个疗程VRD诱导，后自体造血干细胞移植，再进行2个疗程VRD巩固，经RD（来那度胺+地塞米松）方案2年维持治疗后，若患者为MRD^-，则停止维持治疗，若患者为MRD⁺，再用RD方案维持3年。该方案与目前临床状况较吻合，目前临床多为2年维持治疗。研究中49%标危CAs患者和37%高危CAs患者获得MRD^-。MRD^-的MM患者36个月PFS率＞90%，而MRD⁺的MM患者中位PFS分别为3年和2年。研究结果表示，MRD可以完善MM预后模型，应该作为MM的临床治疗终点，尤其是在高危CAs MM患者中。如果MRD仍然阳性或复阳，早期治疗干预可能是必要的。

2021年Blood Cancer Journal上发表的EMNO2/ HO95 MM III期试验共纳入1493例MM患者。在患者治疗期间和治疗结束后采集MRD样本（如图所示），共有1204份MRD样本可分析。经COX多因素分析，研究发现患者MRD^-和细胞遗传学异常是影响PFS和OS的关键因素。

TOURMALINE-MM3和TOURMALINE-MM4（MM3/MM4）的研究对达到部分缓解（PR）或更好疗效的MM患者给予伊沙佐米或安慰剂维持治疗，观察二者疗效并比较患者的MRD状态。研究结果显示，伊沙佐米较安慰剂能显著改善入组时MRD⁺患者的PFS（中位PFS 18.8 vs 11.6个月，HR：0.65，95%CI：0.55-0.76，p＜0.001），共有10%患者处于持续MRD^-状态，5%患者由MRD⁺转为MRD^-，10%患者由MRD^-转为MRD⁺，75%患者处于持续MRD⁺状态。伊沙佐米组和安慰剂组患者中位PFS分别为23.2个月和19.3个月，中位OS分别为17.5个月和11.1个月，持续MRD⁺或MRD^-转MRD⁺患者的疾病进展和死亡风险与持续MRD^-患者的风险比（HR）为8.20（95%CI 5.49-12.2，p＜0.001）。研究结果支持以达到和维持MRD^-状态作为维持治疗的治疗目标，强调了MRD状态的持续评估对预测疾病复发和指导治疗策略的重要性。该研究也证明了伊沙佐米相比于安慰剂在入组时MRD⁺的患者中展现出显著的PFS优势。

MRD检测结果指导MM持续治疗

现在临床使用的MRD检测方法主要为二代流氏（NGF）、二代测序（NGS）。除了骨髓和血液检测，影像学检测同样能够呈现疾病进展，PET-CT也是评估MRD状态的强有力的工具。

2016年IMWG制定了MRD疗效标准，以NGF或NGS检测骨髓MRD^-持续＞1年作为长期生存，甚至治愈的指标。我国的2020版多发性骨髓瘤诊治指南对MRD检测进行规定：MRD检测需在CR基础上进行，且需在开始新的治疗方案之前任意时间点进行连续两次MRD检测。鲍教授表示，MRD检测对于动态分层和指导治疗具有积极作用。若患者在MRD层面其异常表型被清除并且未出现新的异常表型，则预后较好。尽管MRD检测指导MM治疗已经逐渐成为主流趋势，但仍需要更多的临床试验验证其价值。

持续MRD^-的实现也是当前临床研究中的难点。鲍教授指出，用药时间越长，患者越可能实现持续MRD^-。目前，国内临床多数药物的持续用药时间短，无法实现持续治疗的目标。以口服的蛋白酶体抑制剂伊沙佐米为基础的治疗方案，较其他药物中位用药时间更长。一项双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究中使用伊沙佐米+来那度胺+地塞米松联合治疗复发/难治性MM，研究证明在使用伊沙佐米方案治疗的患者中，随着治疗周期的延长，达到非常好的部分缓解（VGPR）或CR的人数稳步上升，即使在14个用药周期后依然有患者获得更深的缓解。所以伊沙佐米用药时间越久，越能实现持续MRD^-。

小结

鲍立教授总结道，MRD检测方法的不断更新使得MRD检测更加方便可行。IMWG共识推荐MRD检测作为评估治疗缓解情况的方法之一，目前MRD^-逐渐成为多数研究的研究终点，临床上也在尝试分析MRD^-与患者预后的相关性。大部分的研究结果显示MRD^-作为MM患者治疗新终点是有意义的。也有研究表示持续用药能够加深患者病情缓解，有助于MRD^-的实现。目前MRD检测在MM治疗中的研究还在起步阶段，期待未来更多的研究成果！

鲍立 教授

北京积水潭医院血液科主任、主任医师

北京围手术期医学研究会血液专业委员会主委

中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员

中华中医药学会血液病分会委员会常务委员

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常务委员

中国医药教育协会血液学专业委员会委员

中国医药教育协会淋巴疾病和淋巴肿瘤专业委员会委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员

北京市科委医疗卫生领域专家库成员