路瑾教授 | 达雷妥尤单抗治疗AL型淀粉样变性相关机制研究

系统性轻链（AL）型淀粉样变性是由于大量免疫球蛋白轻链以淀粉样纤维形式在体内各器官沉积，致使受累器官功能逐渐衰竭的一种临床综合征。达雷妥尤单抗是全球首个靶向CD38的全人源单克隆抗体，2021年10月，达雷妥尤单抗皮下制剂正式获得国家药品监督管理局批准，成为首个获批治疗AL型淀粉样变性的药物，为患者带来了更多治疗选择。近日，北京大学人民医院血液病研究所路瑾教授团队在Clinical And Translational Medicine杂志上发表了最新研究成果，首次揭示了达雷妥尤单抗治疗AL型淀粉样变性前后T细胞的动态图谱特征。医脉通特邀路瑾教授接受采访，分享达雷妥尤单抗的最新研究进展。

医脉通：近期您的团队在Clinical And Translational Medicine杂志上发表了达雷妥尤单抗使用前后AL型淀粉样变性患者肿瘤微环境中T细胞变化相关的文章。您可否首先介绍一下此研究的主要结果和亮点？以及您对未来研究方向的展望？

路瑾教授：本项研究对新诊断的AL型淀粉样变性患者，达雷妥尤单抗联合环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松治疗前后的T细胞进行单细胞RNA测序，分析T细胞转录组特征的变化。研究观察到，达雷妥尤单抗治疗后CD8阳性T细胞的快速提升，I型干扰素和细胞因子的升高，以及驻留T细胞抑制分子的下降。这项研究首次揭示了淀粉样变性患者CD38单抗治疗后的T细胞谱系变化。此外，研究结果显示骨髓和外周血中的T细胞谱系变化基本一致。通过采集外周血进行单细胞测序相比于骨髓穿刺创伤性更小，为AL型淀粉样变患者中T细胞变化的转录特征监测提供一种侵入性较小的方法。

本项研究的亮点，一是首次通过单细胞测序对AL型淀粉样变性患者的T细胞谱系进行了深入研究；二是对比了AL型淀粉样变性患者与骨髓瘤患者使用CD38单抗后T细胞变化。

未来AL型淀粉样变性的研究方向包括：免疫调节剂在AL型淀粉样变性中的使用地位，达雷妥尤单抗使用方式的进一步探索，从而进一步提高疗效、降低毒副作用等等。

医脉通：作为达雷妥尤单抗国际多中心临床研究ANDROMEDA III期研究中国的主要研究者，请您谈谈这项研究的主要研究结果？

路瑾教授：ANDROMEDA研究是一项开放标签、随机对照的III期临床试验，评估达雷妥尤单抗联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）方案对比VCd方案的疗效和安全性。研究共纳入388例新诊断AL型淀粉样变性患者，按1:1的比例随机入组。

刚刚落幕的ASH会议对ANDROMEDA研究18个月的里程碑数据分析进行了报告。研究的主要终点是血液学缓解率，D-VCd组和VCd组的完全缓解率（CR）分别为59.5%和19.2%。除了血液学缓解率，脏器缓解率也是重要的疗效评估指标。随访6个月时，D-VCd组患者的心脏缓解率为42%、肾脏缓解率为54%；更新的18个月随访结果显示，D-VCd组患者的心脏缓解率为53%、肾脏缓解率为58%。其中心脏缓解率随着治疗时间的延长，有显著提高。（如图1所示）

图1. ANDROMEDA III期研究D-VCd组和VCd组的疗效评估

ANDROMEDA III期临床试验结果表明，达雷妥尤单抗在新诊断AL型淀粉样变性一线治疗中的卓越疗效。随着研究随访时间的延长，脏器缓解的患者比例有显著提高，尤其对于达到血液学深度缓解的患者来说，脏器缓解的几率可能会更高。另外研究采用血液学的CR率作为疗效评估的主要终点，相比于既往研究将无进展生存期（PFS）或总缓解率（ORR）作为疗效评估的指标更容易获得，对早期疗效的评估也更精准。

医脉通：近期您作为通讯作者在《中华内科杂志》上发表了一篇达雷妥尤单抗用于AL型淀粉样变性患者的国内多中心回顾性研究。对于中国AL型淀粉样变性患者来说，达雷妥尤单抗的疗效以及安全性如何？

路瑾教授：对于研究中纳入的新诊断AL型淀粉样变性患者来说，达雷妥尤单抗疗效显著，达到≥VGPR的患者比例为100%。在复发难治的AL型淀粉样变性患者中，也有85.7%（12/14）的患者能够达到≥VGPR的疗效。

AL型淀粉样变性患者通常身体状态较差，在使用单抗类药物治疗时，可能会由于输液反应或输注液体量过大而引起心衰等不良事件。在使用达雷妥尤单抗治疗期间，未发生3级以上的输液反应，不良反应均可控，安全性良好。

医脉通：请您谈谈近期获批的达雷妥尤单抗皮下注射(SC)剂型，与静脉注射(IV)剂型相比，在AL型淀粉样变患者的临床应用上有哪些区别？

路瑾教授：达雷妥尤单抗SC剂型的获批主要基于III期COLUMBA (MMY3012) 研究， ANDROMEDA III期临床试验也证实了达雷妥尤单抗SC剂型的疗效与安全性。在疗效方面，达雷妥尤单抗SC剂型与IV剂型基本一致。在安全性方面，与达雷妥尤单抗IV剂型相比，达雷妥尤单抗SC剂型的输注相关不良反应发生率更低，为9%左右。

另外，达雷妥尤单抗SC剂型的特点是液体输注量大幅减少，且注射后能够被机体迅速吸收。由于AL型淀粉样变性患者中合并心脏疾病及肾脏疾病的比例较高，患者常伴随重度水肿，对液体输注量的要求非常高。达雷妥尤单抗SC剂型在临床应用中，对这类患者来说是最大的利好。

总结

AL型淀粉样变性患者使用达雷妥尤单抗治疗前后的T细胞谱系变化首次被揭示，达雷妥尤单抗治疗AL型淀粉样变性的相关作用机制进一步被阐释。ANDROMEDA III期临床试验的最新结果显示了达雷妥尤单抗在新诊断AL型淀粉样变性一线治疗中的疗效。国内多中心回顾性研究也进一步验证了达雷妥尤单抗在中国患者中的疗效与安全性。近期达雷妥尤单抗皮下剂型已正式获批，期待它能够为更多的中国AL型淀粉样变性患者带来临床获益！

路瑾 副教授

主任医师、副教授、博士生导师

北京大学人民医院，北京大学血液病研究所

主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究

中国医师协会血液科医师分会总干事、常委

北京医师协会血液医师分会会长

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员兼组织细胞疾病专业委员会副主任委员

中国老年医学会血液病学分会副会长兼多发性骨髓瘤学术委员会主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长

中国及国际原发系统性淀粉样变性协作组成员

国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员

国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组委员