如何实现心力衰竭的精准治疗？最新路线图指引方向

在过去十年中，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的治疗方法几乎翻倍，在未来几年可能有几种新疗法进入临床（例如针对肥厚型和浸润性心肌病的药物），这意味着心衰治疗将有更多的选择。事实上，我们正处于心衰新时代的边缘，在这个时代，通过精准治疗以及联合用药，有望使患者的个体获益最大化。

近日，美国斯坦福大学心脏病学系和遗传性心血管疾病中心Chad S. Weldy和Euan A. Ashle教授在Nature Reviews Cardiology上发表了一篇综述，提出路线图为心衰精准治疗指引了方向。作者还对心衰的生物学特性进行了总结，强调了遗传因素与传统的基于结构重塑的结果之间的关系；并讨论了对心肌病孟德尔遗传学和表现为心衰的临床综合征复杂遗传学的最新进展，以及机器学习在心衰亚分类中的应用。

心衰的生物学特性

心衰起病是发生在心肌层面，从根本上说是发生在心肌细胞层面，继发于复杂疾病和/或孟德尔疾病。心肌内的病理变化可能包括反应性或替代性心肌间质纤维化、以微血管密度降低为特征的微血管稀疏以及心肌细胞肥大和凋亡。

在心肌细胞层面，重要的机制包括兴奋-收缩偶联减少伴Ca2+处理受损、能量代谢变化伴脂肪酸β-氧化减少和糖酵解增加、氧化应激增加和X-活性氧（X-ROS）信号传导受损，以及继发于编码肌节蛋白基因致病性变异的收缩性受损。这些致病性变化引起心脏结构重塑，进而导致疾病进一步进展。

心衰是一种复杂的临床综合征

心衰是一种异质性很大的临床综合征，其病因包括孟德尔遗传的心肌病以及具有复杂遗传模式的疾病。

其中，前者包括肥厚型心肌病（HCM）、扩张型心肌病（DCM）、致心律失常性心肌病（ACM）或左心室致密化不全性心肌病（LVNC）。复杂的疾病遗传模式除了受环境致病因素影响外，还受数百万种基因变异的影响，每种基因变异的影响都很小。

全基因组关联研究（GWAS）、药物基因组学、蛋白质组学、机器学习等，可用于指导心衰的精准治疗：

✓ 来自GWAS的新基因发现已确定常见变异导致心衰风险的基因；

✓ 药物基因组学研究已经确定了影响心衰治疗临床反应的遗传标记；

✓ 蛋白质组学研究已经确定了调节心衰风险和治疗反应的生物学途径；

✓ 从遗传学、药物基因组学和蛋白质组学表征个体的心衰生物学特征，可以与从临床数据的机器学习得出的表征相结合，根据潜在的因果生物学指导心衰的精准治疗。

心衰精准治疗路线图

目前针对HFrEF的管理主要关注心衰临床发病时的起始用药，应尽快启动四联疗法：β受体阻滞剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。其他重要的治疗药物包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、维立西呱、伊伐布雷定、肼苯哒嗪/硝酸盐、omecamtiv mecarbil、mavacamten、tafamidis、patisiran以及阿加糖酶β等。

图1 心衰的精准治疗

精准医学目前已开始用于指导心衰治疗，对于疑似孟德尔心血管疾病的患者，需采集完整的三代家族史，并通过咨询和测序进行遗传评估。作者提出了HFrEF患者精准治疗未来的模型，对心衰多基因风险的早期评估将告知医生解决可改变的风险因素；通过机器学习算法将遗传学、药物基因组学和蛋白质组学的生物学因果与电子健康记录数据整合，可指导心衰治疗。正在进行的生物学和临床数据评估可用于预测治疗反应和指导向晚期治疗的转变。

目前心衰精准治疗模型与理想化模型之间的差距还很大。必须通过在进一步收集患者数据和真实世界临床结局数据的基础上建立的循证方法来缩小这一差距，从而进行后续的随机对照试验，以确定如何以及何时对每个患者使用心衰治疗，并确定心衰治疗的优先次序。作者指出，精准医学在预测晚期心衰治疗的患者反应方面发挥作用，并为从最具倾入性和挽救生命的方案（左心室辅助装置植入和心脏移植）中获益的患者提供重要指导。

文献索引：Weldy CS, Euan A. Ashley. Towards precision medicine in heart failure. Nat Rev Cardiol. 2021 Nov; 18(11): 745-762.