正确认识残余胆固醇的那些事儿

低密度脂蛋白（LDL）是典型的致动脉粥样硬化脂蛋白。作为血液中胆固醇的主要载体，在大多数人群中，它都是将胆固醇运转运到动脉壁的主要载体，从而启动和推进病变形成。然而，越来越多的证据表明，富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其残余物也是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病因素。在病理过程中，其作用独立于LDL，且可作为LDL的补充。  

图1 TRL残余颗粒在动脉粥样硬化中的作用

注：包含ApoB48和ApoB100的脂蛋白（直径≤70nm）通过穿胞作用进入动脉壁，并通过与动脉壁蛋白多糖的相互作用而滞留。滞留的脂蛋白被氧化酶和非氧化酶修饰，并释放脂解产物。经修饰的脂蛋白被巨噬细胞吸收，转化为泡沫细胞。

残余物中脂溶性脂蛋白，来源于肝脏和肠道TRL。残余颗粒中含有大量的甘油三酯和脂蛋白。胆固醇/apoB的摩尔比大约为LDL颗粒的两倍。

从概念上讲，所有携带胆固醇“有效载荷”和表面蛋白质（尤其是apoB100和apoE）的脂蛋白（结合动脉壁蛋白多糖）是局灶性胆固醇沉积和巨噬泡沫细胞生成的潜在贡献者。因此，含有apoB脂蛋白的其他成员或可成为干预目标。

目前仍没有定量残余物水平的生物学标志物

目前，证明TRL残余物在ASCVD中重要性的研究主要基于遗传学和流行病学。然而，在探究和量化残余颗粒对动脉粥样硬化形成的贡献方面仍存在重大障碍。循环中存在的TRL残余物脂质谱是异质性的。截至目前，尚无可定量残余物水平的生物学标志物。

部分原因是由于循环中的TRL残余物会通过新陈代谢过程（即水解、胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换和肝脏受体的摄取）进行修饰，不但改变其脂质和蛋白质水平。

截至目前，可采用以下几种方法进行评估，包括超速离心、免疫亲和试验、核磁共振（NMR）波谱、基于不同脂蛋白类别中胆固醇测量的计算、血浆甘油三酯浓度除以一个因子。因为TRL胆固醇（TRL-C）水平与残余物浓度成比例的变化，因此评估TRL-C可提供循环中残余物水平的近似值。然而，其并非一种精确或特异的生物标志物，必须谨慎使用。

图2 直接测量和计算残余胆固醇的关系

注：灰点表示个体浓度；红色虚线表示第80个百分位；深蓝色线为直接测量和计算残余胆固醇之间的局部多项式回归（未校正）。黑色虚线为Y=X。

残余胆固醇可作为ASCVD的危险预测因子

Quispe等采用两种方法评估了残余胆固醇对ASCVD风险的贡献：多元模型，在其中残余胆固醇、LDL-C和apoB可作为解释变量；不一致性分析，在相关人群中残余胆固醇/LDL-C的百分数。与一致组（残余胆固醇和LDL-C的百分比相似）相比，高残余胆固醇/低LDL-C组，而非低残余胆固醇/高LDL-C组与ASCVD风险增加相关（HR=1.21，95%CI：1.08-1.35）。该观察性研究的结果支持，TRL-C/残余胆固醇是LDL-C之外的另一种危险因素的观点。该发现与Johannesen等近期发布文章的观点一致。

除此之外，Quispe等的研究还提示，残余胆固醇的相关风险独立于传统的危险因素LDL-C和apoB，即使在校正了非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）后，其仍然是具有统计学意义的危险预测因子。

然而，在解释这些发现时，仍有许多问题值得探究。

首先，Cox模型的结果给人的印象是LDL-C与ASCVD风险增加无关。然而，在该模型中校正了apoB（LDL颗粒中的主要蛋白质，因此LDL-C和apoB高度相关）。如果该模型中包含了apoB，则LDL-C变得不显著就不足为奇了。

其次，apoB也是所有TRL残余颗粒的整体结构成分，如VLDL残余物中的apoB100，乳糜粒残余物中的apoB48。作者认为，把血浆总apoB纳入回归模型时，残余胆固醇或可成为统计学上的独立风险预测因子，残余胆固醇与含apoB成分的脂蛋白颗粒相关，但不会导致动脉粥样硬化。在残余胆固醇/LDL-C一致或不一致的个体中，总apoB在VLDL-LDL谱中的分布方式可能不同。

再者，即使校正了non-HDL-C，残余胆固醇水平升高仍与ASCVD相关。由于这种校正的生理相关性尚未明确，因此较难看出该结果的意义。尽管如此，作者仍表示，该观察性结果提示，无论non-HDL-C水平如何，残余胆固醇水平升高均可能间接反映与其他动脉粥样硬化机制相关的风险信息。由于每个残余颗粒中携带的胆固醇大约是LDL的两倍，因此胆固醇/apoB的摩尔比增加似乎至少可以部分解释这种差异。

此外，高残余胆固醇/低LDL-C组和低残余胆固醇/高LDL-C组的基线特征不同。在高残余胆固醇/低LDL-C组，患者的糖尿病发病率高2.4倍，血浆甘油三酯高2倍。

众所周知，在2型糖尿病亚组中，apoC-III的表达与TRL升高相关，这可能是通过葡萄糖稳态对apoC-III产生的影响而实现的，且包括ARIC试验在内的多项试验提示，血浆apoC-III水平与ASCVD事件相关。因此，高残余胆固醇/低LDL-C组和低残余胆固醇/高LDL-C组患者的残余颗粒特征可能不同。由于尚未明确是不是所有的残余颗粒均显示出相同的致动脉粥样硬化性，因此这一点至关重要。与低残余胆固醇/高LDL-C组相比，高残余胆固醇/低LDL-C组患者的残余物或更具致动脉粥样硬化的特征（脂质和/或蛋白质成分）。

结语

目前，TRL及其残余物在ASCVD中的作用越来越受到重视，其不仅可作为使用他汀类药物将LDL水平控制较好的患者残余风险的组成部分，也可作为无症状患者风险增加的未解原因。

值得注意的是，在评估残余颗粒对动脉粥样硬化的作用，以及将其作为潜在的干预目标时，我们仍不能忽视对许多人而言，LDL仍然是动脉粥样硬化形成的主要驱动因素。

医脉通编译自：Jan Borén; Chris J. Packard. Keeping Cholesterol Remnants in Perspective. Eur Heart J. 2021; 42(42): 4333-4335.