打开糖尿病治疗新大门，发现胰岛素之外的第二条血糖调控通路！

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100年前，胰岛素的发现为数百万糖尿病患者开启了通向生命和希望的大门。从那时起，胰岛素就被认为是治疗糖尿病等高血糖疾病的主要手段。

100年后的今天，来自索尔克（Salk）的科学家们发现脂肪组织中产生的一种物质——外源性成纤维细胞生长因子1（FGF1）——和胰岛素一样，也能迅速有效地调节血糖。这项发现可能会引领糖尿病治疗新策略的发展，也为探究新陈代谢的新途径奠定了基础。

图1 PDE3B通路（胰岛素）与新发现的PDE4（FGF1）通路

新发现！FGF1通过抑制脂肪分解来调控血糖

2022年1月4日，《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志发表了一项题为“FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways”的研究报告，表明一种被称作FGF1的激素能够通过抑制脂肪分解（脂解）来调节血糖。与胰岛素一样，FGF1通过抑制脂肪分解来控制血糖，但这两种激素的作用方式不同。重要的是，这种差异可以使得FGF1可以更为安全和成功地降低胰岛素抵抗患者的血糖。

“找到第二种抑制脂肪分解和降低血糖的激素是一项科学突破，”共同作者、分子发育生物学教授罗纳德·埃文斯（ Ronald Evans）教授说道，“我们发现了一个调节脂肪分解的新角色，这将有助于我们了解体内能量储存的管理方式。”

罗纳德·埃文斯教授

当我们进食时，富含能量的脂肪和葡萄糖进入血液。胰岛素通常将这些营养物质输送到肌肉和脂肪组织中的细胞中，立刻予以利用或储存以备日后使用。在胰岛素抵抗患者中，葡萄糖不能被有效地从血液中去除，更快速的脂肪分解会增加血液脂肪酸水平。额外的脂肪酸加速了肝脏葡萄糖的生成，会导致葡萄糖水平的进一步升高。此外，脂肪酸在器官中的积累，会加剧糖尿病和肥胖症的胰岛素抵抗的发生和发展。

此前，实验室研究表明，注射FGF1可显著降低小鼠的血糖水平，慢性FGF1治疗可缓解胰岛素抵抗，但工作原理一致是个谜。研究小组调查了这些现象背后的机制以及它们之间的联系。首先，他们发现FGF1和胰岛素一样能够抑制脂肪分解。进而发现，FGF1和胰岛素一样能够调节肝脏葡萄糖的生成。这些相似性令研究小组不禁怀疑：FGF1和胰岛素是否使用了相同的信号（通讯）途径来调节血糖。

重要进展！发现胰岛素之外的第二个血糖调控通路——PDE4

众所周知，胰岛素通过PDE3B抑制脂肪分解。考虑到PDE3B是一种启动信号通路的酶，为此研究小组对一系列相似的酶进行了测试。他们惊讶地发现FGF1使用了一种不同的途径——PDE4。

“这种机制可以属于第二种循环通路，具有平行路径的所有优点。在胰岛素抵抗中，胰岛素的信号传导会受到影响。然而，通过使用不同的信号级联，可以保证在其中一个不工作的情况下，另一个可以正常运转，简而言之，新的通路仍然可以控制脂肪分解和对血糖予以调节。”研究第一作者、埃文斯实验室博士后研究员根杰尔·桑卡尔（Gencer Sancar）说道。

图2 胰岛素与FGFR1的调控机制

期待！糖尿病治疗新途径

PDE4通路的发现为新型药物的研发、高血糖/胰岛素抵抗相关的基础研究开辟了新的道路。一方面，科学家们正在努力通过修饰FGF1以提高PDE4活性；另一方面，尝试靶向激活PDE4的上游信号通路。

“FGF1在胰岛素抵抗性糖尿病小鼠中诱导持续血糖下降的独特能力，是一种很有前景的糖尿病治疗新途径。未来，我们希望能够更为深入地了解这一途径，找出它在体内能量平衡中的发挥的更多作用以及如何操纵它，最终为糖尿病治疗带来更好的方案”，埃文斯实验室的高级职员科学家迈克尔·唐斯（Michael Downes）说道。

参考资料：

[1]SALK INSTITUTE.Salk researchers find a new route for regulating blood sugar levels independent of insulin New molecular pathway controls blood glucose, circumventing insulin resistance[EB/OL].2022-1-4.https://www.salk.edu/news-release/salk-researchers-find-a-new-route-for-regulating-blood-sugar-levels-independent-of-insulin/.

[2]https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.004