库欣新药 |“左旋酮康唑”获美国FDA批准治疗库欣综合征

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近日，来自Healio网站的消息，美国FDA已批准类固醇生成抑制剂左旋酮康唑（levoketoconazole）用于成人库欣综合征（Cushing’s syndrome）的治疗，当不能进行手术或患者尚未得到治疗时。获批依据为在多个国家进行的两项3期研究——SONICS和LOGICS。上述研究评估了左酮康唑作为库欣综合征成人内源性高皮质醇血症的潜在治疗方法的效果，并取得了积极的疗效和安全性结果。

不过，也有专家指出尽管批准了新的疗法，但库欣病的管理仍然具有挑战性，这种疾病往往与严重的合并症有关，如果不加以控制，死亡率很高。

库欣综合征与未满足的治疗需求

库欣综合征是一种罕见的内分泌疾病，严重可导致死亡。常见临床症状有满月脸、锁骨上窝脂肪垫、水牛背、向心性肥胖、近端肌无力，患者皮肤容易出现瘀伤，并有体重增加、多毛症以及儿童生长迟缓的情况，也可能继发高血压、骨质减少、糖尿病和免疫功能受损等一系列症候群。

库欣综合征常见的治疗方案有手术治疗、放射治疗和药物治疗。经过手术治疗后，部分患者的皮质醇浓度仍然处于较高水平，并且仍然存在皮质醇水平相关的症状和副作用，手术效果往往并不理想。而目前用于治疗库欣综合征的药物存在一些缺点，临床上期待效果更好、副作用更低的药物出现。近年来，一种可能作为内源性库欣综合征替代治疗选择的新型药物——左旋酮康唑受到了关注。

左旋酮康唑的有效性与安全性

左旋酮康唑是酮康唑的纯（2S,4R）异构体，属于皮质醇合成抑制剂，有望用于治疗内源性库欣综合征。该药物已获得FDA和欧洲药品管理局的罕见疾病药物认定，目前，药物的安全性和有效性已经过了SONICS和LOGICS两项III期临床试验的评估。

SONICS研究和LOGICS研究概述

两项研究共纳入166名库欣综合征成人患者进行评估。SONICS研究达到了主要和关键次要终点，显着降低了平均尿游离皮质醇浓度并使之正常化，而无需增加剂量。LOGICS 是一项双盲、安慰剂对照的随机退出研究，达到了其主要和关键次要终点，证实了左旋酮康唑与安慰剂相比在使治疗反应正常化和维持治疗方面的有效性和安全性。

以SONICS研究为例：

SONICS是一项单组、开放式研究，并对药物的不同剂量组进行研究。本次研究入组人数共计94人，包括77名女性和17名男性，这些参与者24小时的平均尿游离皮质醇（mUFC）水平等于或高于正常上限的1.5倍。

左旋酮康唑的口服初始剂量为每次300mg，bid。研究人员会根据参与者的mUFC水平对服药量进行调整，最大剂量为每次600mg，bid（如果患者不耐受，每日的口服剂量可减少到150mg），一旦参与者的mUFC达到正常水平，用药剂量不再进行调整，即达到目标治疗剂量。

➤药物有效性：94名参与者中的77名完成了剂量调整，其中61名维持期达到了6个月。次要研究终点的数据显示，在维持阶段，女性参与者的平均游离睾酮水平明显下降（从0.32ng/dL降至0.12ng/dL；P＜0.0001）。同时，该药物显著降低了因雄性激素过多导致的临床症状，例如痤疮（P=0.0063）、外周水肿（P=0.0295）和多毛症（P=0.0008）。在男性参与者中，平均游离睾酮没有显著增加（从5.1 ng/dL到5.8ng/dL）。所有参与者的生活质量和抑郁评分较之前均有所改善。

本项研究的主要研究终点（6个月的维持期内药量没有增加而参与者mUFC水平维持正常水平）在30%的参与者中得到了实现。另外，8%的参与者在增加用药剂量的前提下维持了mUFC水平的正常化。

➤药物安全性：研究显示，有关左旋酮康唑的主要不良反应为恶心（31.9%）、头痛（27.7%）、外周性水肿（19.1%）、高血压（17.0%）和疲劳（16.0%）。其中4名参与者出现了严重不良反应（肝功能指标升高1例，QTc间期延长2例，肾上腺功能不全1例）。另外，在15%的参与者中检测到轻中度的肝酶升高，13%的参与者由于治疗相关的不良反应事件，停止了用药。

研究表明，左旋酮康唑可以抑制皮质醇和睾酮的合成，改善与皮质醇过量有关的临床症状。并且安全性高，耐受性良好。

医脉通编译整理自：

[1]Press release.FDA approves levoketoconazole for Cushing’s syndrome[EB/OL]. [2022-1-3]. https://www.healio.com/news/endocrinology/20220103/fda-approves-levoketoconazole-for-cushings-syndrome.

[2]https://www.medscape.com/viewarticle/912279
[3]https://www.strongbridgebio.com/products/recorlev/