李雯教授：肺癌领域，如何应对免疫治疗“双刃剑“

在免疫治疗出现之前，肺癌领域的一线治疗都是以化疗、放疗或者靶向治疗为标准，但有很大一部分患者的生存未得到满足。近年来，免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（如程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂）的出现改变了肺癌的治疗格局，延长了患者的总生存期（OS）。随着免疫治疗在肺癌治疗领域的应用逐步普及和增加，其不良反应也逐渐表现出来。那么，如何才能更好地应用免疫治疗这把“双刃剑”。医脉通特别邀请到浙江大学医学院附属第二医院李雯教授分享免疫治疗在肺癌领域的治疗现状、免疫治疗的规范化应用及免疫治疗相关不良反应（irAE）的管理。

多模式免疫治疗助力不同阶段NSCLC和广泛期SCLC患者获益

2018年堪称是我国肿瘤免疫治疗的元年，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗先后在国内获批上市，随后我国自主研发和生产的一系列PD-1抑制剂也相继面世。肺癌的免疫治疗常用于治疗驱动基因突变阴性非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）患者。

晚期驱动基因突变阴性NSCLC的免疫治疗

多项Ⅲ期临床研究（如KEYNOTE系列、CheckMate系列和IMpower系列研究）显示，与传统化疗相比，PD-1/PD-L1 抑制剂不仅可以提高晚期驱动基因突变阴性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），还可以显著延长OS，这些临床研究目前已经广泛用于指导临床实践，彻底地改变了NSCLC的治疗格局。KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-042中国研究和IMpower110研究均显示，对于PD-L1高表达人群（≥50%），与化疗相比，免疫检查点抑制剂单药一线治疗有ORR（24.3%-32.3% vs 39.1%-46.1%）、中位PFS（5.0-6.5个月 vs 6.5-10.3个月）和中位OS（12.2-14.7个月 vs 20.0-26.3个月）获益。

在NSCLC患者中，PD-L1高表达人群仅占少数，更多的患者为PD-L1低表达或者阴性。对于这类患者，免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效并不理想，因此，催生了免疫联合治疗的模式。KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、IMpower130等研究表明，无论PD-L1表达（低表达或阴性），免疫联合化疗一线治疗的ORR为44.7%-78.5%，中位PFS为5.5-11.3个月，中位OS为17.1-27.9个月。另外，IMpower 150研究显示，免疫联合化疗和抗血管生成药物（阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗）一线治疗的ORR为63.5%，中位PFS为8.3个月，中位OS为19.5个月。此外，关于晚期NSCLC二线治疗，CheckMate017&057、CheckMate 078、KEYNOTE-010和OAK研究表示，免疫检查点抑制剂单药治疗的ORR为14%-25.5%，中位PFS为2.3-5.3个月，中位OS为9.2-16.9个月。

局晚期NSCLC免疫治疗

对于局晚期不可切除的III期NSCLC患者，同步放化疗为其标准治疗方案，放疗的地位不可忽视。放化疗后接受PD-L1抑制剂是一种新的选择，PACIFIC研究是首个探索针对同步放化疗后未发生疾病进展的III期不可切除的NSCLC患者接受免疫巩固治疗的III期临床试验。PACIFIC研究显示，在同步放化疗的基础上进行PD-L1抑制剂的巩固治疗，患者的中位PFS达到16.8个月，结果令人鼓舞。另外，有关免疫治疗联合同步放化疗治疗局晚期NSCLC的研究正在探索中（KEYNOTE-99研究），期待结果的公布。

早期NSCLC的新辅助/辅助免疫治疗

随着免疫治疗在晚期NSCLC治疗领域的成功，其探索步伐也前移到了早期NSCLC的新辅助/辅助免疫治疗，包括免疫治疗联合化疗新辅助治疗、术后化疗诱导后序贯免疫单药辅助治疗。辅助免疫治疗中的里程碑式研究IMpower010是首个在早期NSCLC辅助免疫治疗中获得阳性结果的III期临床研究，开启了NSCLC术后辅助治疗免疫治疗的新时代。

广泛期SCLC免疫治疗

在接近20年使用化疗作为标准治疗之后，免疫检查点抑制剂终于在广泛期SCLC治疗领域首次获得了重大突破。IMpower133研究结果显示，中位随访13.9个月，与单独化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者可显著延长患者的中位OS（12.3个月 vs 10.3个月，P=0.007）。阿替利珠单抗联合化疗首次将广泛期SCLC患者的中位OS延长至超过12个月，给这类患者带来长期生存的希望。另外，2021年ESMO大会公布的CASPIAN研究结果显示，中位随访39.4个月，度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者的中位OS显著优于单独化疗（12.9个月 vs 10.5个月，P=0.0003）。

PD-L1抑制剂，更少作用位点、更广泛免疫激活效应和可能更佳的安全性

在肺癌领域，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂为主要应用的免疫检查点抑制剂，两者的作用位点和免疫激活效应不同。PD-1主要表达在免疫细胞，因此PD-1抑制剂主要作用于免疫微环境。然而，PD-L1表达在免疫细胞和肿瘤细胞，因此PD-L1抑制剂既作用于免疫微环境也直接作用于肿瘤细胞。另外，PD-L1抑制剂不但能阻断PD-L1与PD-1的结合，也可通过其它方面（如同时阻断与B7.1的结合）产生免疫激活效应，使得T细胞免疫杀伤功能恢复更充分。PD-L1抑制剂还能够改善巨噬细胞抗体依赖的细胞吞噬效应诱导的免疫抑制，增强免疫正常化效能。在安全性方面，免疫治疗是把“双刃剑”，PD-1抑制剂激活广泛淋巴细胞，在杀伤肿瘤细胞的同时可能会增加不良反应的发生率和严重程度，而PD-L1抑制剂对淋巴细胞本身的抑制作用较PD-1抑制剂更弱，因此，溢出性异常炎症反应的发生概率可能相对更低，其安全性可能更佳。

加强规范化管理，提升肺癌规范化免疫治疗

免疫治疗药物的规范化应用和推广应综合考虑循证证据、适应证范围（一定要遵循批准的治疗方案）、遵循诊疗指南推荐意见以及个体化精准治疗等多方因素。其中，对于进入国家医保的药物，需要在适应证范围内的使用才能进行报销。在整个肺癌治疗过程中，需要各科室的学科带头人进行规范化的管理。从肺癌患者诊断到治疗需要标准化流程，再结合患者个体的特征从而制定治疗方案。

安全用药，做好irAE管理和预防

irAE以1-2级为主，3-4级发生率较低。多数irAE经过局部处理是可逆的，需要关注重要器官的3-4级irAE处理。不同免疫检查点抑制剂发生irAE时间和严重程度不同，且不同治疗剂量、不同的组合方式及不同的患者情况也会导致irAE发生的差异。相关荟萃分析结果显示，免疫联合化疗的irAE发生率高于免疫单药治疗。

首先，在免疫治疗前，做好基线检查，例如肺功能的评估，是否合并心血管、内分泌系统、自身免疫系统疾病。我中心将基线检查嵌入电子病历中，如果临床医生未完成基线检查，则无法处方免疫治疗药物。同时，基线检查需要根据不同科室的患者进行个体化调整。对于呼吸科既往有慢阻肺或者其他呼吸系统疾病的肺癌患者，除了常规的肺功能检查外，还需要运动肺功能测试，静息状态下的肺功能和运动状态下的肺功能是不同的。在发生免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）的过程中，通常患者的静态肺功能无改变，但其动态肺功能发生了变化，预警CIP的发生。对于免疫检查点抑制剂相关心肌炎，我科室通过与心内科沟通合作处理，从而可以实现早诊早治。

其次，用药过程中一定要做好毒性监测，一旦观察到任何新发症状（如免疫联合化疗相关的乏力、肌肉酸痛），需要联想到是否与免疫治疗相关。因为与传统化疗、靶向治疗不良反应不同，irAE虽然发生率低，但可见于全身各个系统。如果患者出现irAE，需根据国内外相关专家共识和指南采用分级处理策略，即首先对发生的毒性反应按照irAE标准进行分级，再根据不同的分级进行相应的处理。如果激素治疗后48-72小时内患者情况无改善，需要考虑联合使用生物制剂或者免疫抑制剂进行治疗。

多学科团队合作处理irAE使患者和各科医生均可获益

irAE的管理上需要注重多学科团队合作。2021年2月份，我院呼吸与危重症医学科牵头组织了来自全院16个不同科室的专家共同进行irAE管理。在多学科团队合作过程中，患者和各科室医生均可获益。在irAE管理过程中，各科室医生可学到一系列的相关临床治疗知识和经验。通常省内或者省外其他医院（尤其是地市级或更下级的医院）找到我院irAE专科秘书发起线上会诊，会诊管理持续1个月。在这1个月的会诊管理过程中，我院参与会诊的医生会及时关注并回复发起会诊医生发来的患者情况，给出综合多学科团队的会诊意见，从而减轻当地医生irAE处理经验不足的压力。

总结

免疫治疗时代，免疫单药、免疫联合化疗/抗血管生成药物或者同步放化疗后序贯免疫巩固治疗助力早期、局晚期、晚期NSCLC患者以及广泛期SCLC患者疗效和生存获益。其中，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂为肺癌免疫治疗领域主要应用的免疫治疗药物。另外，免疫治疗药物的规范化应用和推广应遵循循证证据、获批适应证范围和诊疗指南推荐意见。此外，安全用药是前提，应做好irAE的预防、管理以及多学科团队合作。