达雷妥尤单抗或可成为NDMM患者ASCT后有效维持治疗策略

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尽管近年来MM的治疗取得了进展，但几乎所有MM患者最终均会复发，治疗难度逐渐增加。因此，迫切需要能够提供深度和持久缓解、延长至疾病进展或死亡时间且对健康相关生活质量无实质性负面影响的治疗。达雷妥尤单抗是靶向CD38的单克隆抗体，它的问世进一步提高了MM患者的疗效，改善了其预后。经典的CASSIOPEIA试验的第1部分研究结果显示，在适合自体造血干细胞移植（ASCT）的新诊断MM（NDMM）患者中，接受达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松(D-VTd)作为诱导和巩固治疗方案的患者与接受VTd方案相比，患者缓解深度更优且显著改善无进展生存期（PFS）。基于CASSIOPEIA研究第1部分的结果， D-VTd已在全球地区和国家获批，包括美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)，作为适合移植的NDMM患者的治疗。为了延长对一线治疗的反应，可以给予长期维持治疗。有研究者报道了CASSIOPEIA试验第2部分结果，一起来看看吧。

研究方法

CASSIOPEIA研究是一项在111家欧洲学术和社区中心进行的开放性、随机、III期临床研究。在研究第1部分，患者被随机分配(1:1)至D-VTd组或VTd组，并在第2部分接受达雷妥尤单抗维持治疗或观察。在第1部分中，患者接受4个周期的D-VTd或VTd诱导治疗和2个周期的巩固治疗。在随机分配至第2部分后，将患者分配至接受16mg/kg达雷妥尤单抗静脉给药，每8周一次或仅观察，最长2年。第2部分的主要终点为第二次随机化后的无进展生存期（PFS）；第2部分的主要次要疗效终点为从第二次随机化至疾病进展的时间、根据IMWG标准达到≥完全缓解（CR）的患者比例、根据二代测序（10^-5）微小残留病（MRD）阴性的患者比例、下一线治疗后的PFS，总缓解率（ORR）和第二次随机化后的总生存期（OS）。

研究结果

研究流程及患者特征

2016年5月30日至2018年6月18日期间，第1部分获得≥部分缓解（PR）的886例患者被随机分配至达雷妥尤单抗维持治疗组（442例）或观察组（444例）（图1）。达雷妥尤单抗维持治疗组442例患者中的373例(84%)和观察组444例患者中的391例(88%)来自IFM中心。达雷妥尤单抗维持治疗组69例(16%)患者和观察组53例(12%)患者来自HOVON研究中心。D-VTd组543例患者中的458例(84%)和VTd组542例患者中的428例(79%)接受了第二次随机化。199例患者未被随机分配至第2部分，最常见原因为不良事件（AE），其次为诱导、ASCT或巩固治疗期间疾病进展，以及巩固治疗后疾病稳定或恶化的缓解。第二次随机化后的人口统计学和疾病特征见表1。

图1：研究流程图

表1：维持治疗特定意向治疗人群的维持治疗前基线人口统计学和疾病特征

疗效

达雷妥尤单抗组维持治疗期的中位治疗持续时间为24.0个月，观察组为22.2个月。在预先计划的中期分析中，第二次随机化后中位随访35.4个月后，达雷妥尤单抗组未达到中位PFS，而观察组为46.7个月（HR为0.53，95%CI 0.42-0.68，P＜0.0001；图2）。预先指定的亚组的PFS见图3。达雷妥尤单抗维持组较观察组相比，具有更高的≥CR率（p＜0.0001）、MRD阴性率（p=0.0001）。两组均未达到中位OS。预先设定的无进展生存期交互作用分析结果显示，维持治疗、诱导治疗和巩固治疗之间存在显著交互作用(p＜0.0001)。

图2：维持治疗特定意向治疗人群患者PFS的Kaplan-Meier估计值

图3：维持治疗特异性意向治疗人群中预先指定亚组的PFS

VTd联合观察组的中位PFS为33.6个月(95%CI 27.2–37.4)。D-VTd联合达雷妥尤单抗维持治疗组、D-VTd联合观察组或VTd联合达雷妥尤单抗维持治疗组均未达到中位PFS。VTd联合达雷妥尤单抗组的PFS获益大于VTd联合观察组（HR 0.32；标称p＜0.0001）。D-VTd联合达雷妥尤单抗组与D-VTd联合观察组之间的PFS无显著差异。

比较D-VTd与VTd的最新分析证实了第1部分主要分析的结果，即D-VTd组与VTd组的中位随访时间为44.5个月；与VTd组相比，D-VTd组的PFS持续显著改善（中位PFS为未达到vs 51.5个月）（p ＜0.0001）。两组均未达到中位OS。

安全性

达雷妥尤单抗组440例患者中的420例(95%)和观察组444例患者中的394例(89%)发生了“治疗期”AE。达雷妥尤单抗组和观察组中分别有23%和19%的患者发生严重不良事件(SAE)；达雷妥尤单抗组中有32%的SAE为药物相关。达雷妥尤单抗组或观察组中超过1%的患者发生的SAE为感染性肺炎。21%的患者因AE中断达雷妥尤单抗输注，除1例患者外，所有其他患者的输注中断均由输注相关反应引起。

研究结论

与观察相比，达雷妥尤单抗维持治疗每8周1次持续2年可显著降低适合移植NDMM疾病进展或死亡的风险。更长期的随访和其他正在进行的研究将进一步阐明达雷妥尤单抗是否为ASCT的最佳维持治疗策略。

参考文献
Philippe Moreau , Cyrille Hulin , Aurore Perrot, et al. Maintenance with daratumumab or observation following treatment with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and autologous stem-cell transplant in patients with newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Sep 13;S1470-2045(21)00428-9.