ASH 新“氏”力 | 宋玉琴、张会来教授：双抗Glofitamab助力T细胞免疫疗法开启新征程，独特给药方式有效改善安全性特征

全球血液学领域最大规模的国际盛会——美国血液学会（ASH）第63届年会已于2021年12月11日至14日在美国亚特兰大举行。ASH年会中多项重磅研究和最新结果的公布极大地推进了血液学领域的发展，为促进临床医生血液系统疾病的诊疗水平提供了学术交流机会。

恰逢其时，紧跟国际热点，聚焦弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及免疫治疗前沿，医脉通诚邀北京大学肿瘤医院宋玉琴教授、天津医科大学肿瘤医院张会来教授分享T细胞疗法的开发思路、双特异性抗体Glofitamab（简称Glofit）的最新临床进展及独特安全性优势，以飨读者。

重点内容：

· T细胞免疫疗法是未来肿瘤免疫发展的重要方向，在保证疗效的前提下做好安全性管理需要被重视。

· Glofit通过奥妥珠单抗预处理（Gpt），提供了更佳的临床应用特性：细胞因子释放水平更低、有效减轻细胞因子释放综合征（CRS）相关毒性。

· ASH再添多项新证，Glofit单药和联合治疗均展示良好安全性。

T细胞免疫疗法备受瞩目，安全性管理任重道远

长期以来T细胞免疫疗法一直备受关注，在提高治疗效果方面发挥着不可或缺的作用，特别是针对难治性的肿瘤。从理论角度来讲，肿瘤免疫治疗绝大多数是通过T细胞来发挥抗肿瘤作用的，从传统的细胞因子、多肽类药物，再到如今的免疫检查点抑制剂（ICIs）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗、双特异性抗体（BsAb）等，均是间接或者直接激活人体T细胞来清除肿瘤细胞，如今借助T细胞活性的免疫疗法开启了肿瘤免疫治疗的新时代，也成为未来肿瘤免疫发展的重要方向。

然而，由于T细胞免疫疗法的强效作用机制，常常会引起细胞因子大量释放导致机体多系统损伤，出现CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）样神经不良事件使T细胞免疫疗法的使用受到了一定程度的影响，在保证疗效的同时做好安全性管理是不小的挑战。以CAR-T细胞疗法为例，其CRS发生率约为42%-93%，神经毒性事件约为20.3%-64%^1-4。目前主要是通过使用托珠单抗和类固醇等，来管理大多数患者的CRS和ICANS样神经不良事件。

免疫治疗诱导CRS⁵

目前主要CAR-T细胞疗法的关键临床研究安全性数据比较

Glofit独特用药方式，助力降低CRS发生率

在非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗领域中，除了CAR-T细胞疗法，介导T细胞的肿瘤治疗另一个重要的研究方向是双特异性抗体，能够靶向两个不同的抗原结合位点：一个针对肿瘤抗原，另一个用于激活细胞毒性细胞，发挥抗肿瘤活性。

Glofitamab（简称Glofit）是一种IgG1样全人源化、Fc段沉默处理、具有独特2:1结构的CD20/CD3双特异性抗体，同时与B细胞CD20和T细胞CD3结合，诱导T细胞的激活和针对肿瘤细胞的免疫反应，从而实现抗肿瘤效应。该药物安全性管理方面，剂量递增给药、在输注前单次使用抗CD20单抗（如奥妥珠单抗）可以降低CRS发生⁶。

Glofit的分子结构

Glofit的药物作用机制

Glofit通过奥妥珠单抗预处理，提供了更佳的临床应用特性：细胞因子释放水平更低、有效减轻CRS相关毒性。

· 在临床前研究中，奥妥珠单抗预处理组的细胞因子释放水平更低，治疗结束时无肿瘤生存的小鼠比例更高。

· 在临床I期研究中，在Glofit首次给药前7天使用奥妥珠单抗预处理能够在治疗初期有效结合并耗竭B细胞，减少了外周血和正常组织中Glofit激活T细胞带来的细胞免疫杀伤，从而有效减轻CRS风险⁶。

奥妥珠单抗预处理有效减轻细胞因子释放

· Glofit独特用药方式

一项正在中国开展的多中心I期研究YO42610（CTR20202232）⁷，纳入了既往两线或以上系统治疗失败的R/R DLBCL患者。在第一周期第1天予以1000mg奥妥珠单抗预处理，随后Glofit单药治疗将采用剂量递增（Step-Up Dosing，SUD）方式静脉输注给药，在第1周期第8天和第15天分别输注2.5mg、10mg，第2-12周期第1天输注30mg，连续用药共计12个周期，每个周期21天。Glofit 2:1的结构能在抗CD20药物存在的情况下仍竞争性结合CD20抗原靶点，采用SUD给药的目的亦是降低CRS风险，允许给予较高目标剂量的Glofit。此项研究正在开展中，有望惠及更多中国DLBCL患者。

Glofit关键研究设计

ASH再添新证，多项最新进展证实Glofit安全性

· Glofit单药治疗R/R NHL的CRS主要发生在治疗初期，大多为1-2级⁸

NP30179（NCT03075696）研究是一项正在进行的I/II期剂量递增/扩展研究。在2020年EHA会议上公布的早期数据显示，固定剂量（0.6-25mg）的Glofitamab给药组，1000mg奥妥珠单抗预处理能够有效降低CRS。今年ASH会议更新了该研究的数据，临床截止时间2021年5月18日，研究共纳入183例侵袭性淋巴瘤（DLBCL、转化的滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等）患者和75例惰性淋巴瘤（1-3a级滤泡性淋巴瘤）患者，中位治疗线数为3（1-13），86%的患者对既往治疗难治。延长时间随访提示Glofit单药治疗R/R NHL安全性可控，未检测到新的安全性信号：最常见的不良反应是CRS（58.9%），主要为1-2级（53.9%），且主要发生在第1周期和第2周期；仅4例ICANS事件，均为1-2级，且在临床截止日期时得到解决。

· Glofit联合R-CHOP方案在初治DLBCL患者中的CRS发生率极低，且无ICANS不良事件⁹

NP40126研究（NCT03467373）是一项正在进行的1b期研究，来自R/R NHL剂量递增和一线DLBCL安全性试验初步结果显示，Glofit联合R-CHOP方案对R/R NHL和初治DLBCL具有可耐受的安全性，所有患者均能耐受R-CHOP剂量强度，R/R NHL队列的CRS事件大部分为1-2级，ICANS样不良事件罕见，仅1例（3.2%）。值得一提的是，一线DLBCL队列发生CRS的概率极低且无ICANS不良事件，仅1例1级CRS伴发热。

· Glofit联合Pola方案治疗R/R B-NHL患者，与单药安全特征一致¹⁰

NP39488研究是一项正在进行的、Ib/II期剂量递增和扩展研究，旨在评价Glofitamab联合阿替利珠或Polatuzumab vedotin（简称Pola）治疗R/R B-NHL患者的安全性、耐受性和有效性。本次大会公布Glofit+Pola队列初步结果，共纳入59例R/R DLBCL患者，大部分为高危、和/或既往治疗难治的患者。在推荐的II期剂量（RP2D）下，Glofit联合Pola治疗R/R-DLBCL患者具有可耐受的安全性和令人鼓舞的初步疗效。最常见的不良事件是CRS（42.4%），主要发生在Glofit首次给药之后，除了1例发生了5级CRS*，大多数CRS为1级，未报告3-4级CRS，7例（11.9%）使用托珠单抗治疗CRS事件。仅1例出现1级ICANS不良事件。Glofit+Pola联合方案未检测到新的安全信号，安全性与单药一致。

*该患者为一例73岁具有晚期疾病和多种CRS风险因素的HGBCL患者，伴尿脓毒症和疱疹性口腔炎病史，并拒绝对CRS进行进一步强化治疗

上述多项研究进展均提示Glofit具有良好的安全性，无论是单药治疗还是联合化疗均未出现预期以外的毒性，安全性可控，使用Glofit引起的CRS通常是1或2级，且大多是在Glofit首次输注时发生，大多数≥2级CRS事件发生在Glofit给药的前10小时内。然而，目前还难以预测个体患者CRS的风险，基于NP30179研究数据开发的一项CRS预测模型来预测Glofit首次输注后≥2级CRS的发生率，以实现风险分层管理。

该模型由3个数据集进行分析和验证：（1）通过训练队列明确最有价值的CRS的高危风险因素，结合其倾向于CRS风险的高低、权重不同，最终得出CRS风险评分。评分由8个因素组成：LDH>280U/L、WBC>4.5*10⁹/L、64岁以上、心脏合并症者、骨髓浸润、外周血非典型细胞、Ann Arbor III或IV期、SPD≥3000mm²均提示较高的CRS风险。

预测模型的3个数据集

根据Glofit初始剂量调整训练队列（固定、分次剂量2.5/10/16mg，N=196）结果

（2）由RP2D剂量队列中的51例患者构成模型验证数据集来初步验证模型预测性能。

（3）进一步在关键队列，RP2D剂量下做临界值验证，以检验其最终预测能力，即”完整验证队列”。其中低风险组（CRS风险评分<5.0）占完整验证数据集的52%，患者仅有5%的概率发生≥2级CRS（NPV=0.95，SE=0.03）。

该模型采用包含8个基线因素的CRS风险评分+/-细胞因子释放水平检测允许对Glofit治疗的≥2级CRS进行准确的风险分类，从而实现患者的CRS风险分层，相应地调整不同风险患者的监测强度¹¹，完善了临床实践中患者的CRS管理。

大咖点评

宋玉琴教授：20世纪60年代“双特异性抗体”的概念已被首次提出，虽然目前已有“双特异性T细胞衔接器（BiTE）”类药物获批上市，但具有天然抗体结构的双抗药物进入广泛的临床应用仍处于探索阶段。令人欣慰的是，近年来血液肿瘤治疗领域对双特异性抗体介导的T细胞免疫疗法的兴趣和关注度越来越高。今年ASH会议公布的CD20/CD3双特异性抗体Glofitamab在侵袭性淋巴瘤治疗上显示的临床数据十分令人鼓舞，且安全性相比同类疗法得到了明显改善。追根溯源，从该类药物的作用机制出发，在Glofit输注前进行抗CD20单抗（如奥妥珠单抗）预处理以及第一周期剂量递增可有效降低CRS事件的发生。此外，关于患者接受治疗后发生2级及以上CRS事件的风险预测模型也已有了初步的可靠探索，为将来该类药物进入临床实践和安全应用提供了有效的指导，期待Glofit能早日在中国上市，随着未来更多安全性相关数据的公布，能进一步为复发或难治的淋巴瘤患者保驾护航。

张会来教授：CD20/CD3双特异性抗体Glofitamab单药治疗在NHL领域蓄势待发，多项单药或联合治疗方案的探索正在进行，无论是单药或是联合方案，初步结果已经显示Glofit在提高缓解率和延长缓解持续时间上都表现出色，且具有良好的安全性。ASH会议上公布的一项基于NP30179研究的CRS风险预测模型的研究，明确了Glofit治疗过程中2级及以上CRS事件发生的主要风险因素，这一CRS风险预测评分可以一定程度上有效指导不同风险级别患者的CRS监测强度，有潜力帮助临床建立更标准和完善的淋巴瘤患者CRS管理方式。从ASH最新的进展来看，Glofit未来的应用前景十分广阔，研究数据囊括多种侵袭性或惰性非霍奇金淋巴瘤，期待未来更多的确证性临床研究结果的发布，以期为B细胞淋巴瘤患者提供更多安全有效的治疗选择。

宋玉琴 教授

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任、主任医师、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会主任委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

北京医学会肿瘤专业委员会常委及秘书

张会来 教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任

主要研究方向为恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗      

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中国医促会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

参考文献：

1.SchusterSJ, et al. N Engl J Med 2019;380:45-56.

2.Locke FL, et al. Lancet Oncol. 2019;20:31-42.

3.Abramson JS, et al. Lancet 2020; 396: 839–52.

4.Ying Z, et al. Cancer Medicine. 2021;10:999–1011

5.Shimabukuro-Vornhagen A, et al. J Immunother Cancer 2018;6:56.

6.Jing Zhang, et al. Antib Ther. 2020 May 30;3（2）:126-145.

7.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml.（查询日期：2021年12月27日）

8.2021 ASH. 摘要2478.

9.2021 ASH. 摘要2479.

10.2021 ASH. 摘要525.

11.2021 ASH. 摘要1459.