关于羟氯喹的规范使用：注意事项、禁忌症与用药监测 | 最新综述

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羟氯喹（HCQ）是风湿免疫科常用药物，在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病的治疗中占据重要地位。近日，多位法国风湿领域专家联合发布了HCQ使用者的临床管理指导，结合循证医学证据、权威指南和专家共识，着重回答了HCQ用药前的注意事项、剂量、视网膜毒性监测、特殊人群用药等临床关注的问题，为安全、规范、合理使用HCQ提供参考。本文主要介绍HCQ相关注意事项、禁忌症、剂量、依从性和用药期间的监测问题，有关HCQ特殊人群用药的内容将在后续编译。

HCQ治疗前，需要注意哪些问题？

启用治疗之前，需要确定HCQ相关注意事项和禁忌症（证据等级：循证医学证据[Ⅰ]、权威建议[Ⅱ]、专家建议[Ⅲ]）。

用药前需了解患者是否有以下情况（Ⅱ）：

➤有合成抗疟药过敏史。

➤有视网膜病变（与以前使用合成抗疟药有关或无关）。

➤同时使用西酞普兰、艾司西酞普兰、羟嗪、多潘立酮或哌喹类药物。

➤同时使用他莫昔芬（一项纳入2361名患者的队列研究显示，同时使用他莫昔芬与视网膜病变风险增加相关[Ⅰ]）。专家建议，在联用他莫昔芬的情况下进行更密切的眼科随访。

➤有心律失常史。在QT间期延长或可能导致QT间期延长的情况下（低钾血症或低镁血症），应谨慎使用HCQ，开始治疗前应做心电图检查。

➤有急性肝卟啉病史（HCQ可能诱发急性发作[Ⅰ]）。

➤有银屑病史（HCQ导致皮损恶化的风险较低；2020年的一篇系统综述中发现了18例[Ⅰ]）。

➤肝功能不全或肾功能不全（可能需要适当的调整剂量和每年眼科监测）。

➤使用降血糖药物治疗糖尿病（HCQ治疗可能降低胰岛素需求[Ⅰ]）。

➤有重症肌无力病史。值得注意的是，一项纳入17例SLE相关重症肌无力的研究，结合53例文献回顾发现，未见任何神经病理学恶化的风险（Ⅰ）。

➤吸烟，可能会降低HCQ治疗皮肤症状的疗效。

官方处方中所述的HCQ禁忌症：

➤对HCQ过敏（发生率很低；或可脱敏治疗[Ⅲ]）。

➤视网膜病变（Ⅱ）。

➤产品特点总结药品说明书（SmPC）中，HCQ禁忌证与西酞普兰、艾司西酞普兰、羟嗪、多潘立酮和哌喹类药物有关，因为这些药物与HCQ联用可能增加室性心律失常的风险，特别是尖端扭转型。SmPC也不建议HCQ与Ia类和III类抗心律失常药、三环类抗抑郁药、抗精神病药和某些抗感染药（包括大环内酯类和氟喹诺酮类）联用，因为这同样会增加室性心律失常的风险（Ⅱ）。对于需要与上述药物联用的情况，专家建议进行心电图监测（Ⅲ）。

➤6岁以下儿童不应被视为HCQ禁忌症，可能需要调整剂量（Ⅲ）。

➤母乳喂养：通过母乳摄入的羟氯喹药量非常低，平均为母体剂量的3%（Ⅲ）。一些国际和国家医学组织并不反对在服用羟氯喹期间进行母乳喂养（Ⅱ）。

不良反应的预防措施：

➤妊娠：如果病情需要，母亲可以在整个妊娠期间使用HCQ。如果在治疗期间发现怀孕，医生应向患者说明，HCQ的致畸风险较低，如有必要，应继续治疗，特别是对于系统性红斑狼疮患者（Ⅲ）。

➤肝肾功能不全者应慎用，或可减少剂量（Ⅱ）。

➤已知能延长QT间期并可能引起尖端扭转的药物：Ia类和III类抗心律失常药、三环类抗抑郁药、抗精神病药物和某些抗感染药物。在没有心电图监测的情况下，HCQ不可联用halofantrine（Ⅱ）。

HCQ应该使用多大剂量？

HCQ的最佳剂量仍然存在争议。大多数建议是基于其视网膜毒性风险相关的剂量，而不是与HCQ疗效相关的剂量（Ⅲ）。

HCQ的剂量通常为6.5mg/kg/d（Ⅲ）。然而，一项纳入2361例患者的队列研究发现，剂量＞5mg/kg/d与视网膜毒性风险增加有关（Ⅰ）。因此，为了降低长期用药的视网膜毒性的风险，2019年EULAR关于系统性红斑狼疮的指南建议使用5mg/kg/d。但是，仅HCQ的剂量为6.5mg/kg/d时，其疗效被证实（Ⅱ）。

在临床实践中，专家建议先使用固定剂量HCQ，400mg/d，每日一次或两次。然后根据HCQ血药浓度调整剂量，应特别注意体重<60kg的患者的血药浓度（Ⅲ）。

如何优化HCQ的疗效？

与所有慢性疾病一样，慢性疾病患者的治疗依从性差是一种常见现象，而且很难评估。在系统性红斑狼疮患者中，各研究报告的“不依从”率在10%到85%之间（Ⅲ）。因此，在HCQ的长期治疗中，需注意提高患者依从性。

高效液相色谱法（HPLC）可用于测定HCQ血药浓度（Ⅲ），依从性差可定义为HCQ浓度无法检测到或异常低（<200ng/mL）（Ⅰ）。监测患者HCQ血药浓度有助于区分依从性差和出现耐药的患者，从而优化临床管理（Ⅲ）。

HCQ用药期间，如何监测？

HCQ用药期间，监测主要包括血药浓度检查以确保治疗依从性和筛查并发症（主要是眼部）。其主要长期副作用是无害的皮肤变色、视网膜病变，在极少数情况下，还有心脏或神经肌肉毒性。这些并发症都很少见，而且只有在长期使用HCQ后才会发生（Ⅲ）。

一般而言，所有开始服用HCQ的患者都应该在治疗的第一年进行眼科检查。该检查必须包括与中央10°范围自动视野（VF）相关的眼底检查。注意亚洲患者的VF必须更宽（24-2°或30-2°）。在治疗5年后，每年应重复进行一次完整评估。若患者具有高风险因素，如高剂量、肾功能不全、高龄、同时使用他莫昔芬、已存在视网膜病变或黄斑病变等，应更早开始眼部检查，如表1（Ⅱ）。

表1 羟氯喹使用者的眼科监测规划

参考文献：Richez C, Cordel N, Maillard H,et al. Practical management of patients on hydroxychloroquine[J]. Joint Bone Spine. 2021 Dec;88(5S1):105316. doi: 10.1016/j.jbspin.2021.105316.