病例点评 | 肺癌精准治疗：口服阿美替尼2月，肿瘤接近完全消失

作者：许锦彪 南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科
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肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占80-90％。肺腺癌是NSCLC最常见的组织类型，占70%-80%。手术、全身化疗、胸部放疗、靶向治疗及免疫治疗的综合治疗已成为肺癌的治疗共识。目前肺癌已经进入精准化治疗时代，患者的生存得到大幅度提高。最近收治的一例晚期肺腺癌患者，得益于精准化诊疗，治疗仅2个月，病灶接近完全消失。现分享这位患者的诊疗经过及自己的心得体会。  

患者一般情况

患者女性，69岁。2021年8月开始反复出现咳嗽咳痰，无痰中带血。既往史：高血压20年，口服氯沙坦，血压控制尚可。2021年9月3日来我院完善检查：

肿瘤标志物：无明显异常。
胸腹部CT：1.左下肺占位（2.4*3.5cm）；纵膈及左肺门淋巴结转移。
颅脑MRI：未见明显异常。
骨扫描：T7、8、9椎体及部分附件转移。

左下肺肿块穿刺活检病理：（肺部）浸润性腺癌。
基因检测：EGFR 19 del缺失突变
最终诊断：肺腺癌IV期（T2N3M1）。

治疗决策及治疗效果

患者于2021年9月15日开始口服阿美替尼110mg qd靶向治疗，口服靶向药物期间监测肝功能、肌酸激酶未见异常，无皮疹、腹泻、尿路感染等。口服2个月后于11月16日复查胸腹部CT提示左下肺病灶接近完全消失。

专家点评

多项重要随机研究奠定了EGFR-TKI一线治疗地位。对于驱动基因EGFR阳性的肺癌患者，肺癌治疗指南推荐首选的是靶向单药治疗。2021年CSCO肺癌指南中EGFR突变非小细胞肺癌推荐的TKI单药共6种：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼。临床应用时如何选择，需要进一步精准分层：即根据19突变、21突变、少见突变、临床特征（脑转移）具体选择不同的靶向药物。对于脑转移患者，我们优选三代TKI；少见突变，可选阿法替尼、奥希替尼，阿法替尼的循证学证据比奥希替尼更充分，临床上更多还是选择阿法替尼；19突变和21突变在临床特征和临床疗效都存在很大的差异，在药物选择存在很大差别。在CTONG评分指导下，19突变进一步优选奥希替尼和阿法替尼，21突变进一步优选达克替尼、埃克替尼、厄洛替尼联合贝伐单抗。

一/二代EGFR TKI治疗9-13个月左右，都会出现获得性耐药，患者亟需更长生存的药物。FLAURA研究中，三代EGFR TKI奥希替尼一线治疗EGFRm晚期NSCLC获得无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）统计学显著获益，是首个且迄今唯一在EGFRm晚期NSCLC一线治疗中同时获得PFS及OS统计学显著获益的EGFR TKI。但FLAURA研究中亚裔患者病例有限，且在中国人群亚组分析中的OS获益和脑转移疗效相对欠缺。中国患者用药存在证据不充分的局面，亟需针对中国患者的三代EGFR-TKI。目前一些国产三代TKI已经在晚期一线、晚期二线、同步放化疗后维持、术后辅助及术前新辅助治疗都已有布局。

上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展了AENEAS研究。该研究是一项评价三代EGFR TKI阿美替尼作为中国人群EGFRm晚期NSCLC一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。研究入组429例携带EGFR 19 外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。AENEAS研究入组全为中国患者，且入组了肝炎患者和更高比例的脑转移患者、PS为1的患者，更符合中国国情。

研究主要终点为PFS，次要终点包括OS，客观缓解率（ORR），缓解持续时间(DoR)和安全性。研究结果显示，EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用阿美替尼获得19.3个月的中位PFS，是目前唯一在注册研究中mPFS超过19个月的EGFR-TKI，而且是在入组了肝炎患者和更高比例的脑转移患者、PS 1患者的情况下。亚组分析中，阿美替尼在19del和L858R中的PFS均明显优于一代TKI。AENEAS研究的OS尚未成熟。对于脑转移患者，阿美替尼组获益明确，降低脑转移进展风险62%。

AENEAS研究与FLAURA研究间接比较，阿美替尼3级以上不良事件（AE）、严重AE和致治疗中断AE的发生率均明显更低。阿美替尼和奥希替尼安全谱略有不同，阿美替尼的皮疹、腹泻发生率更低，但丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶及肌酸磷酸激酶升高、尿路感染发生率更高。

AENEAS研究是全球首个真正意义上仅在中国人群中开展的三代EGFR-TKI单药一线治疗注册研究，更能代表中国患者临床获益情况。从目前公布的临床数据，在入组了肝炎患者和更高比例的脑转移患者、PS1患者的情况下，阿美替尼获得了19.3个月的中位PFS，达到了它的主要研究终点，而且在脑转移及L858R亚组中都有PFS的明显获益，可以说填补了中国EGFR突变阳性NSCLC一线治疗原研药物证据的空白。