大咖探“奥” | 拨云见月，精准靶向治疗引领FL未来治疗方向

滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）之一，且发病率呈逐年上升之势。随着众多靶向药物的上市及精准治疗概念的兴起，临床上FL治疗已取得了良好进展。其中以新一代抗CD20单抗——奥妥珠单抗为代表的靶向药物在FL领域疗效较为显著，探究其在精准化治疗时代背景下扮演的角色具有重要意义。基于此，医脉通特邀重庆医科大学附属第一医院刘林教授和唐晓琼教授共话FL精准靶向治疗，探索在精细分层策略下，奥妥珠单抗在FL领域的应用。

医脉通：FL是较为常见的血液系统疾病之一，您认为在FL的治疗方面存在哪些亟待解决的问题？

刘林教授：FL是临床常见的惰性淋巴瘤之一，临床关注度较差。随着对该病的不断深入了解，临床逐渐认识到FL并非传统意义的“惰性”肿瘤，其异质性较强，患者临床表现、病理分型、预后状况差距较大，因此FL治疗存在一定的挑战性。临床上一般通过分层治疗来选择合理的治疗策略，以期延长FL患者生存期。近年来随着新药如BTK抑制剂、BCL-2抑制剂的不断涌现，FL患者生存有所改善，但药物疗效表现不尽人意，尤其是复发难治性FL。对FL临床而言，医生更深入理解该疾病，对患者进行精准化治疗安排非常重要。

唐晓琼教授：刘林教授从总体上阐述了FL的治疗现状及相关问题。需要补充的是，结合我国人口结构特征，随着老龄化程度的增加，中国FL患者数量正逐年攀升，给患者及社会带来一定的负担。传统认知中，FL具有惰性特征，但随着对疾病的深入了解，人们认识到部分早期FL具有侵袭性，转化速度较快，对于该类FL目前临床尚无特别出色的治疗手段。此外，30-40%的FL患者最终可能转化为高侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），预后较差，治疗难度亦较高。如何延长此类预后较差FL患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）并针对患者制定更优的治疗策略仍是目前面临的几大难题。

医脉通：FL临床治疗方案备受大家关注，请您介绍一下FL治疗方案的演变历史。

 
刘林教授：随着对疾病机制的深入了解及病理分层概念的兴起，我们不只是简单按照传统标准对FL进行临床分期，而是结合临床实际从分子发病机制出发，不拘泥于分期标准，力求使患者分层更精细化。1997年利妥昔单抗的应用，改变了整个B细胞淋巴瘤的治疗格局，后续R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）则开启了淋巴瘤免疫治疗新纪元。

目前对于局限期FL，临床上主要以放疗为主，受累野放疗联合CD20单抗是主要的治疗手段。对于进展期FL，临床主要采用R-CHOP方案、BR方案（利妥昔单抗联合苯达莫司汀）甚至无化疗方案R2（利妥昔单抗联合来那度胺），继而序贯维持治疗。对于复发难治性FL，临床进行了诸多研究，利用靶向药物如奥妥珠单抗、EZH2抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、双特异性抗体、PD-1抗体等进行了相关试验。其中基于全球经典研究GALLIUM，近期在中国上市的新一代抗CD20单抗——奥妥珠单抗相比利妥昔单抗疗效较为良好，且在降低耐药性等方面优于小分子抑制剂。奥妥珠单抗联合化疗可用于初治II期伴有巨大肿块、III期或IV期FL成人患者及达到至少部分缓解（PR）的患者随后的单药维持治疗。

医脉通：目前奥妥珠单抗已经在中国获批用于初治FL患者的治疗，能否请您介绍一下奥妥珠单抗的特点以及相比于利妥昔单抗，奥妥珠单抗具有哪些优势？

唐晓琼教授：奥妥珠单抗是首个人源化糖基化修饰的II型抗CD20单抗，其直接细胞杀伤作用（DCD）、抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）较利妥昔单抗均有所增强。II期GAUSS研究对比了奥妥珠单抗和利妥昔单抗在CD20阳性惰性B细胞淋巴瘤（包括FL）患者中的疗效和安全性。研究结果显示：奥妥珠单抗相比于利妥昔单抗在FL患者中总缓解率（ORR）更高（44.6% vs 33.3%），同时安全性更佳。此外，GALLIUM研究进一步对奥妥珠单抗在初治FL中的疗效进行了探索。该研究对比了奥妥珠单抗（G）联合化疗和传统的利妥昔单抗（R）联合化疗在既往未接受过治疗的CD20阳性FL患者中的疗效。结果显示：相比于R-化疗方案，G-化疗方案化疗使滤泡性淋巴瘤患者的进展、复发和死亡风险下降了34％，使24个月内病情进展（POD24）事件的相对风险下降了46％。由于奥妥珠单抗在治疗FL方面取得的显著疗效，目前各大权威指南已将奥妥珠单抗联合化疗方案纳入FL的一线治疗推荐。

医脉通： 精准化、个体化治疗是目前滤泡淋巴瘤治疗中的焦点，请您介绍一下FL精准靶向治疗的重要性，并谈谈FL如何实现精准化、个体化治疗。

唐晓琼教授：FL治疗过程应实行个体化与全程化管理。临床诊断时应根据患者全身状况及病理分析进行综合评估，针对不同分期或分层的患者选择相应的治疗策略。以奥妥珠单抗为例，由于其疗效及安全性均优于传统的利妥昔单抗，临床遇到相应分期FL患者时，应按照指南推荐方案使用奥妥珠单抗积极进行治疗。随着精细化分层策略的实施，FL临床评估过程亦逐渐加入了基因学、遗传学等指标，“抽丝剥茧”，使得FL分层及分级更加精确。在此背景下，奥妥珠单抗可依托其靶向特点，更好地治疗复发难治性FL患者，为该类患者带来更好的生存获益。

刘林教授：唐教授结合指南及临床研究阐释了精准化治疗对FL的意义，其实对淋巴瘤的精准化治疗与射击类似，只有准确找到靶心方能更精确命中目标。因此，精细化临床分期对于FL治疗尤为重要。之前的FL分期主要基于形态学、免疫组化分析等，界限较为模糊。之后遗传学分析、分子分型等方法的出现促进了FL的精细化分期。当前临床应考虑将形态学、遗传学、免疫学、分子生物学等4个维度有机结合，在精细化框架之下全面综合评估患者状况，实行定点“突破”，有效治疗。精准治疗不仅需要明确而精细的分层策略，亦需要相关药物的支持。精细分层策略一定程度上避免了“一刀切”做法，在该策略加持下，奥妥珠单抗可以更好地服务于临床，如治疗目前临床上尚无统一治疗方案的复发难治性FL患者。临床的目标是不断为患者带来更好的生存获益，在当前精准化治疗背景下，FL领域工作者应群策群力，不断探索如何将奥妥珠单抗更好地应用于FL临床。

医脉通：奥妥珠单抗在华获批用于治疗FL，这将为FL的治疗格局带来怎样的改变，请谈谈您的观点？

刘林教授：利妥昔单抗已在中国上市逾20年，不可否认，众多FL患者得益于此。而后续新型抗CD20单抗——奥妥珠单抗的上市则展现出了铸就FL治疗新格局的潜力。很多研究结果显示奥妥珠单抗联合化疗治疗FL患者的疗效显著优于传统的利妥昔单抗联合化疗方案，患者的生存质量亦有所改善。令人欣慰的是奥妥珠单抗目前已进入中国国家医保药品目录，众多中国FL患者有望接受奥妥珠单抗治疗，而不必再望“奥”兴叹。随着奥妥珠单抗进入医保体系，其应用将会更加广泛，更多患者也将因此获益。为达成该目标，国家、社会、相关医药公司、临床医生等应共同努力，积极推动奥妥珠单抗在真实世界的应用，奥妥珠单抗广泛应用之日，或为FL治疗格局重铸之时。

刘林 教授

博士、教授、博士生导师、主任医师

重庆医科大学附属第一医院血液科主任

中华医学会血液学分会全国委员

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会全国委员

中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员

中华医学会血液学分会抗感染学组顾问

中国抗癌协会淋巴瘤联盟委员

中国医药教育协会血液学专业委员会常务委员

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会常务委员

重庆抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员

重庆市血液病专业委员会副主任委员

中华血液学、国际输血与血液学、临床血液学、重庆医学、检验医学与临床等杂志编委

重庆英才·名家名师，获国家自然科学基金、重庆市科委重点项目等多项课题。在国内外发表论文70余篇，副主编专著2部

唐晓琼 教授

医学博士、教授、硕士生导师

重庆医科大学附属第一医院主任医师

中国康复医学会血液病康复专业委员会委员

重庆抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国抗淋巴瘤联盟中西部免疫缺陷相关淋巴瘤诊治协作组委员

重庆慢性淋巴细胞白血病工作组委员兼秘书

重庆市中西医结合学会精准医疗与分子诊断专委会委员

重庆市医学会输血学专业委员会委员

重庆抗癌协会肿瘤心脏病专业委员会委员

长期从事血液病的医疗、教学、科研工作，擅长血液系统肿瘤性疾病如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及各项造血干细胞移植技术

科研方向为造血干细胞移植及肿瘤心脏病学，多项课题受资助，在国内外核心期刊发表数十篇学术论文