血液系统疾病所致的血小板减少症患者院内管理（四）——骨髓异常综合征

作者：刘加军，中山大学附属第三医院血液科
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骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。MDS可出现血小板减少，是血小板减少症患者需要考虑的诊断之一。

MDS的评估与流程

诊断标准

MDS的最低诊断标准见表1。其中血细胞减少的标准为：中性粒细胞绝对值＜1.8×10⁹ /L，血红蛋白＜100 g/L，血小板计数＜100×10⁹ /L。

MDS诊断的确立需排除可能发展为MDS的前驱疾病，包括意义未明的特发性血细胞减少症（ICUS）、潜质未定的克隆性造血（CHIP）以及意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）。ICUS、CHIP、CCUS、MDS 典型特征比较见表2。

诊断方法

MDS诊断依赖于多种实验室检测技术的综合使用，其中骨髓穿刺涂片细胞形态学和细胞遗传学检测技术是MDS诊断的核心（表3）。

（1）细胞形态学检测：MDS患者外周血和骨髓涂片的形态学异常分为两类：原始细胞比例增高和细胞发育异常。原始细胞可分为2型：Ⅰ型为无嗜天青颗粒的原始细胞；Ⅱ型为有嗜天青颗粒但未出现核旁空晕区的原始细胞，出现核旁空晕区者则判断为早幼粒细胞。典型的MDS患者，发育异常细胞占相应系别细胞的比例≥10％。拟诊 MDS 患者均应进行骨髓铁染色计数环状铁粒幼红细胞，其定义为幼红细胞胞质内蓝色颗粒在5颗以上且围绕核周1/3以上者。所有怀疑为MDS的患者均应行骨髓活检，通常在髂后上棘进行，长度不少于1.5 cm。怀疑为MDS的患者应行Gomori银染色和原位免疫组化（IHC），常用的检测标志包括CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3。

（2）细胞遗传学检测：所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测，通常需分析≥20个骨髓细胞的中期分裂象。40％～60％的MDS 患者具有非随机的染色体异常，其中以+8、-7/del（7q）、del（20q）、-5/del（5q）和-Y最为多见。形态学未达到标准（一系或多系细胞发育异常比例＜10％）、但同时伴有持续性血细胞减少的患者，如检出具有MDS诊断价值的细胞遗传学异常，应诊断为MDS未分类型（MDS-U）。应用针对MDS常见异常的组套探针进行荧光原位杂交（FISH）检测，提高部分 MDS 患者细胞遗传学异常检出率。因此，对疑似MDS者，骨髓干抽、无中期分裂象、分裂象质量差或可分析中期分裂象＜20 个时，应进行 FISH 检测，通常探针应包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和TP53。

（3）流式细胞术（FCM）：目前尚无MDS特异性的抗原标志或标志组合。但 FCM 对于MDS的预后分层以及低危MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴别诊断有应用价值。对于无典型形态学和细胞遗传学证据，无法确诊MDS的患者，FCM检测结果可作为辅助诊断标准之一。

（4）分子遗传学检测：新一代基因测序技术可以在绝大多数 MDS 患者中检出至少一个基因突变。MDS 常见基因突变包括TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、SF3B1等。常见基因突变检测对MDS的诊断有潜在的应用价值，如SF3B1基因突变对MDS伴环状铁粒幼红细胞（MDS-RS）亚型有重要诊断和鉴别诊断价值，应为必检基因。部分基因的突变状态对MDS的鉴别诊断和危险度分层中有一定的价值，推荐作为选做检测项目，包括：TP53、TET2、DNMT3A、IDH1/2、EZH2、ASXL1、SRSF2、RUNX1、U2AF1、SETBP1等。此外，有基因突变并不代表能够确立MDS诊断，对于基因突变在MDS诊断中的价值应结合其他指标审慎判断。单核苷酸多态性-微阵列比较基因组杂交技术（SNP-array）等基因芯片技术可以在多数MDS患者中检测出DNA拷贝数异常和单亲二倍体，进一步提高MDS患者细胞遗传学异常的检出率，在有条件的单位可作为常规核型分析的有益补充。

疾病分型

（1）FAB分型（表4）

（2）WHO分型（表5）

危险度分层

（1）IPSS评分：表6

（2）WPSS评分：表7

（3）IPSS-R评分：表8

MDS的治疗

支持治疗

（1）成分输血：一般在HGB＜60 g/L或伴有明显贫血症状时可给予红细胞输注。患者为老年、机体代偿能力受限、需氧量增加时，建议HGB≤80 g/L时给予红细胞输注。PLT＜10×10⁹ /L或有活动性出血时，应给予血小板输注。（2）造血生长因子：G-CSF/GM-CSF，推荐用于中性粒细胞缺乏且伴有反复或持续性感染的MDS患者。输血依赖的较低危组 MDS 患者可采用EPO±G-CSF治疗，治疗前EPO水平＜500 IU/ml和红细胞输注依赖较轻（每月＜8 U）的 MDS 患者 EPO 治疗反应率更高。（3）祛铁治疗：对于红细胞输注依赖的患者应定期监测血清铁蛋白（SF）水平、累计输血量和器官功能监测（心、肝、胰腺），评价铁过载程度。去铁治疗可有效降低 SF 水平及脏器中的铁含量。对于预期寿命≥1年、总量超过80 U、SF≥1000 μg/L至少2个月、输血依赖的患者，可实施去铁治疗，并以SF为主要监测及控制指标（目标是将SF控制在500～1000 μg/L）。常用的去铁药物有去铁胺和地拉罗司等。

本病治疗

1. 免疫调节剂治疗

常用的免疫调节药物包括沙利度胺和来那度胺等。对于伴有del（5q）±1种其他异常（除-7/7q-外）的较低危组MDS患者，如存在输血依赖性贫血，可应用来那度胺治疗，部分患者可减轻或脱离输血依赖，并获得细胞遗传学缓解，延长生存。对于不伴有del（5q）的较低危组MDS患者，如存在输血依赖性贫血、且对细胞因子治疗效果不佳或不适合采用细胞因子治疗，也可以选择来那度胺治疗。来那度胺的常用剂量10 mg/d×21 d，每28 d为1个疗程。伴有del（5q）的 MDS 患者，如出现下列情况不建议应用来那度胺：①骨髓原始细胞比例＞5％；②复杂染色体核型；③IPSS-中危-2或高危组；④TP53基因突变。长期应用可出现的神经毒性等不良反应。

2. 免疫抑制剂治疗

免疫抑制治疗（IST）包括抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素A，可考虑用于具备下列条件的患者：预后分组为较低危、骨髓原始细胞比例＜5％或骨髓增生低下、正常核型或单纯+8、存在输血依赖、HLA-DR15阳性或存在PNH克隆。

3. 去甲基化治疗

包括5-阿扎胞苷（azacitidine，AZA）和 5-阿扎-2-脱氧胞苷（decitabine，地西他滨）。应用于较高危组 MDS 患者，可降低患者向 AML 进展的风险、改善生存。较低危组MDS 患者如出现严重粒细胞减少和（或）血小板减少，也可应用去甲基化药物治疗，以改善血细胞减少。AZA：推荐用法为75 mg·m^-2·d^-1 ×7 d，皮下注射，28 d为1个疗程，推荐 MDS 患者接受 AZA 治疗 6 个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。地西他滨：推荐方案之一为20 mg·m^-2·d^-1 ×5 d，每 4 周为 1 个疗程。推荐 MDS患者接受地西他滨治疗4～6个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。

4. 化疗

较高危组尤其是原始细胞比例增高的患者预后较差，化疗是选择非造血干细胞移植（HSCT）患者的治疗方式之一。可采取AML标准3+7诱导方案或预激方案。预激方案在国内广泛应用于较高危MDS患者，为小剂量阿糖胞苷（10 mg/m² ，每12 h1次，皮下注射，×14 d）基础上加用G-CSF，并联合阿克拉霉素或高三尖杉酯碱或去甲氧柔红霉素。预激方案治疗较高危 MDS 患者的完全缓解率可达40％～60％，且老年或身体机能较差的患者对预激方案的耐受性优于常规AML化疗方案。预激方案也可与去甲基化药物联合。

5. allo-HSCT

是目前唯一能根治MDS的方法，造血干细胞来源包括同胞全相合供者、非血缘供者和单倍型相合血缘供者。allo-HSCT 的适应证为：①年龄＜65 岁、较高危组 MDS 患者；②年龄＜65岁、伴有严重血细胞减少、经其他治疗无效或伴有不良预后遗传学异常（如-7、3q26 重排、TP53 基因突变、复杂核型、单体核型）的较低危组患者。拟行allo-HSCT的患者，如骨髓原始细胞≥5％，在等待移植的过程中可应用化疗或去甲基化药物或二者联合桥接allo-HSCT，但不应耽误移植的进行。

6. 其他

雄激素对部分有贫血表现的MDS患者有促进红系造血作用，是MDS治疗的常用辅助治疗药物，包括达那唑、司坦唑醇和十一酸睾丸酮。接受雄激素治疗的患者应定期检测肝功能。此外有报道，全反式维甲酸及某些中药成分对MDS有治疗作用，建议进一步开展临床试验证实。

参考共识：骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）