从五个特殊临床场景，再谈羟氯喹的规范用药 | 最新综述

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近日多位法国风湿领域专家联合发布羟氯喹（HCQ）用药临床管理指导。此前，《关于羟氯喹的规范使用：注意事项、禁忌症与用药监测 | 最新综述》一文中已介绍HCQ用药注意事项、禁忌症、剂量、依从性和用药期间的监测问题。本文主要涵盖肾损伤、围妊娠期、儿童患者HCQ用药指导（证据等级：循证医学证据[Ⅰ]、权威建议[Ⅱ]、专家共识[Ⅲ]）。

一、中度肾衰竭、透析与HCQ

HCQ可被消化道快速吸收，服药1-2小时内血药浓度最高，随后药物通过肾脏慢慢排出。HCQ血药浓度与肾功能呈负相关；患者伴有肾损害，即使是中度，也需要调整HCQ用量。法国的一项针对肾衰竭患者药物调整的建议指出，肾小球滤过率（GFR）在30-50mL/min，建议HCQ为150mg/d；GFR低于30mL/min时，建议50-100mg/d（Ⅱ）。EULAR关于狼疮肾炎的治疗建议中，如果血清肌酐清除率<30mL/min，HCQ的剂量应减量50%（Ⅰ）。

伴肾损害的患者可根据HCQ血药浓度调整HCQ剂量。例如，可以将血药浓度控制在750-1200ng/mL（或1500ng/mL以内）（Ⅲ）。值得注意的是，肾衰竭增加了HCQ视网膜病变的发生风险（Ⅰ）。因此，对于此类患者，应每年进行眼科监测（Ⅱ）。

二、避孕、妊娠与HCQ

HCQ的遗传毒性和胎儿毒性

HCQ潜在遗传毒性风险的数据有限，主要是基于氯喹临床前数据的推测（Ⅱ）。动物研究中，大鼠服用高剂量氯喹（≥250mg/kg）后，有出现胎儿畸形的报道（眼睛畸形）（Ⅰ）。不过这一致畸剂量是人类常用剂量的30多倍（Ⅲ）。另有动物研究表明，氯喹（5mg/d、10mg/kg/d）会降低雄性大鼠的生育功能（Ⅰ）。

观察性临床数据中，长期使用HCQ并未显示胎儿先天性畸形或妊娠预后不良的风险显著增加。关于HCQ对胎儿的眼毒性，有可靠数据显示，331名胎儿时期暴露于HCQ的儿童与对照组相比，在眼毒性方面未见显著差异（Ⅰ）。

此外，有两项大型研究值得参考。其一，美国研究者比较2045名妊娠早期暴露于HCQ的孕妇和300万名未暴露于HCQ的孕妇。分析显示，胎儿先天性缺陷的风险：暴露组为54.8/1000名，未暴露组为35.3/1000名，暴露组胎儿先天性缺陷的风险显著增加。研究者表示，这种较小的畸形风险增加必须综合考虑产妇的其他治疗和疾病本身的影响，以及妊娠期间维持HCQ治疗对母体的有益影响（Ⅰ）。

其二，丹麦的一项研究，于1996-2016年对1240875名孕妇进行随访。研究发现1487名孕妇使用了合成抗疟药（1184名使用氯喹，303名使用HCQ）。在983例妊娠中，34例（3.5%）出现严重的先天性畸形，而在与之匹配的未接受抗疟药治疗的妊娠人群中有36例（3.7%）出现严重的先天性畸形（OR=0.94;95%CI:0.59，1.52），两组孕妇的胎儿的严重畸形风险未见显著差异（Ⅰ）。

妊娠期间服用HCQ的获益

在某些自身免疫性疾病中持续使用HCQ临床获益显著，无论是控制疾病活动，还是改善妊娠结局。基于可靠的临床数据，HCQ具有多种有益作用，包括减少以下情况的发生（Ⅰ）：

➤妊娠期间系统性红斑狼疮（SLE）复发。

➤与抗磷脂抗体相关的血栓形成。

➤由SLE引起的子痫前期。

➤抗SSA和SSB抗体存在下的先天性房室传导阻滞。

➤由SLE引起的宫内生长迟缓和早产。

国际组织的建议

基于上述数据，国际权威组织（ACR，EULAR）和法国专家组织（CRAT，PNDS）表示（Ⅱ）：

➤在服用HCQ期间，没有必要避孕。

➤必要时，建议在怀孕期间使用HCQ。

对此，《2020中国SLE诊疗指南》指出，若无禁忌，推荐妊娠期全程服用HCQ。

三、哺乳与HCQ

HCQ进入母乳的分量很少。我国最近的一项研究发现，在接受HCQ治疗的33名母乳喂养患者中，婴儿体重调整剂量约为母亲剂量的1.9%-3.2%。母乳喂养12个月后，随访婴儿未发现任何眼毒性或生长异常（Ⅰ）。

国际组织的建议

国际权威组织（ACR，EULAR）和法国专家组织（CRAT，PNDS）表示：在接受HCQ治疗的患者可以进行母乳喂养（Ⅱ）。

四、接种疫苗与HCQ

在HCQ用药期间，疫苗接种没有限制。具体来说，用药期间，减毒活疫苗可安全接种（Ⅱ）。使用合成抗疟药物，对黄热病、流感、人乳头瘤病毒、脊髓灰质炎和伤寒疫苗的效力几乎没有影响（Ⅲ）。

五、儿童与HCQ

在儿童中，HCQ的剂量为5-7mg/kg。注意，＜6岁的儿童不在HCQ的适应症范围内。对于年龄稍大的儿童，每日平均剂量<7mg/kg时，可以隔天交替服用。HCQ血药浓度监测可用于调整剂量：血药浓度可控制在750-1200ng/mL以内，甚至1500ng/mL以内都可以（Ⅲ）。

参考文献：Richez C, Cordel N, Maillard H,et al. Practical management of patients on hydroxychloroquine[J]. Joint Bone Spine. 2021 Dec;88(5S1):105316. doi: 10.1016/j.jbspin.2021.105316.