血液系统疾病所致的血小板减少症患者院内管理（五）——急性白血病化疗所致血小板减少症

作者：刘加军，中山大学附属第三医院血液科

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急性白血病（AL）是一种进展迅速、自然病程短的血液系统恶性肿瘤。放疗、化疗、造血干细胞移植和免疫治疗是目前针对AL的主要治疗方法，而化疗是急性白血病的基本治疗方法，通过足量化疗清除骨髓中的白血病细胞和微小残留病灶，以达到疾病缓解目的。在急性白血病化疗时，由于骨髓受到白血病细胞严重侵犯，直接破坏造血干／祖细胞和造血微环境，抑制正常的骨髓造血功能，患者常出现全血细胞减少，引起贫血、感染和出血的临床症状。化疗所致血小板减少症（CIT）是指化疗药物对骨髓，尤其是骨髓中的巨核细胞产生抑制作用，导致外周血血小板减少的一种常见并发症，是临床常见的化疗药物剂量限制性不良反应。CIT的发生增加了患者的出血风险，同时可能降低化疗药物剂量或延迟化疗时间，甚至终止化疗，使化疗无法足量、足疗程地按计划进行，从而影响临床疗效和患者生存，增加医疗费用。

急性白血病患者的骨髓抑制通常较实体肿瘤更加严重，因此，此类血小板减少的处理有别于实体肿瘤，更加强调及时性及危机值的处理。

急性白血病CIT的评估与流程

血小板的正常寿命为8～10d。白血病化疗后，血小板数一般在化疗后第5天开始下降，在第14天达到最低值，在第28天到第35天逐步恢复到基础值。白血病患者血小板数的恢复同样也与化疗效果有关。CIT与初始周期化疗剂量及多周期化疗的累加效应相关，通常在治疗后第6天至第14天出现。当白血病患者在化疗后出现CIT时，应首先评估患者的出血风险，尤其是当患者接受抗凝血药和其他可能增加出血的治疗时。有以下特征的CIT患者更容易发生出血：（1）既往有出血史；（2）化疗前血小板计数<75×10⁹／L；（3）接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物化疗；（4）肿瘤细胞骨髓浸润；（5）体能评分差（≥2分）；（6）既往接受过或正在接受放疗，尤其是长骨、扁骨（骨盆、胸骨等）接受放疗。之后根据美国国立癌症研究院通用毒性标准（CTCAE）5.0，按血小板减少程度对CIT的严重程度进行评估和分级，1级：血小板计数≥75×10⁹／L且＜100×10⁹／L；2级：血小板计数≥50×10⁹／L且＜75×10⁹／L；3级：血小板计数≥25×10⁹／L且＜50×10⁹／L；4级：血小板计数＜25×10⁹／L；5级：死亡。

急性白血病CIT的治疗

白血病的治疗策略强调足量、足疗程的联合化疗方案，使肿瘤在短期内得到缓解，化疗剂量不足或延迟会影响治疗效果和患者生存。因此，提升白血病患者化疗后血小板水平、减少出血风险是临床上治疗CIT 的首选方式。CIT的一般干预措施包括：针对血小板减少症的原因进行治疗，如停用引起血小板减少的化疗药物或放疗；治疗凝血功能障碍；提升血小板数；推迟下一周期化疗，减少化疗周期数，降低化疗剂量，或者改变化疗方案。

1. 输注血小板

血小板输注是快速提升患者血小板计数、避免严重出血事件发生的重要手段，目前仍是预防和治疗化疗后TCP的首选方法。英国血液学标准委员会（BCSH）在2017年发布的指南中也建议对于因可逆性骨髓造血功能低下所致的血小板减少患者，在需要接受大剂量化疗时，可通过预防性血小板输注使其计数达到10×10⁹/L或以上。2014年美国血库协会（AABB）发布的血小板输注指南建议，预防性血小板输注的阈值为患者外周血血小板＜10×10⁹／L；而治疗性血小板输注仅推荐用于患者存在明显的出血症状，或预期将实施创伤性操作时。有研究表明，较低的输注阈值并不会提高患者出血率，也不会降低血小板输注有效率，反而可以获得一些有利结果如血小板需要量减少、住院总费用减低。目前国内临床工作中广泛采用的血小板输注指征为20×10⁹/L，存在明显的出血倾向或存在发热时需要进行预防性血小板输注。输注血小板存在不良反应，主要包括感染、变态反应、同种免疫反应、血小板输注无效。应注意即使输注去白细胞机采血小板，仍有18%的患者产生HLA的同种异体免疫，约3%的患者产生免疫介导的血小板输注无效。

2. 促血小板生成药物

目前被中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于治疗肿瘤CIT只有rhTPO和rhIL-11。

rhTPO：TPO是一种内源性细胞因子，可以作用于巨核细胞生成的各个阶段，刺激巨核细胞的生长及分化。目前临床使用的是中国仓鼠卵巢细胞表达的全长糖基化 rhTPO,药理作用与内源性TPO相似,通过与TPO受体结合，激活下游JAK2-STAT5、Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt信号通路，诱导巨核细胞的增殖、成熟和分化，增加血小板计数。多项临床研究表明，rhTPO可减轻白血病患者化疗后血小板下降的程度，缩短血小板减少症持续时间，减少血小板输注次数和输注量，保证化疗能够按计划顺利进行，而不良反应多数轻微，患者耐受性良好。急性白血病CIT的治疗共识：升血小板药物起效一般需要3～7d以上，由于预期白血病患者随后会快速发生严重骨髓抑制，故而一般推荐血小板＜75×10⁹／L时即可开始使用促血小板生成药物，或在化疗后24h开始应用。用药方法：rhTPO剂量为每天300U／kg，1次／d，皮下注射，连续应用14d。用药过程中密切监测血常规，当血小板≥100×10⁹／L或较用药前升高50×10⁹／L时，应及时停药。对于上一个化疗周期发生过3或4级CIT的患者，或出血风险较大的患者，建议给予rhTPO预防治疗。rhTPO的不良反应主要为注射相关不良事件，其中以全身症状、肌肉骨骼系统损害最为常见，表现为发热、乏力、关节肌肉骨骼酸痛等。rhTPO在用药前、用药中及用药后的随访中，应定期监测血小板水平和血常规。使用过程中应定期检查血常规，一般2次／周，特殊患者可根据情况隔日1次，密切注意外周血血小板变化。另外，当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可分别与重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重组人红细胞生成素（rhEPO）合并使用。

rhIL-11：rhIL-11对多种造血细胞均发挥作用，当其作用于早期和晚期造血祖细胞时，可以刺激巨核细胞的分化和成熟，提高血小板水平，具有促进造血、抗炎、抑制自身免疫以及保护黏膜上皮等作用。国内外多项研究均已证实rhIL-11可以降低化疗所致血小板减少症的严重程度，加快血小板的恢复，缩短血小板减少症的持续时间，减少血小板的输注。rhIL-11促进血小板增加的效应呈现剂量依赖性，并且在开始用药后14~21d达到顶峰。推荐用药方法：可于化疗后24～48h开始应用，推荐剂量为25～50μg／kg，皮下注射，1次／d，连用7～14 d，直至血小板≥100×10⁹／L，或血小板计数绝对值较基线升高50×10⁹／L时停药。在下一个周期化疗开始前2d和化疗中不得应用。rhIL-11的不良反应包括呼吸困难、房性心律失常、肌肉关节疼痛、水钠潴留、发热、晕厥和乏力，对于老年患者要慎重使用，严格按说明书执行。

3. 其他药物

随着国内外基础及临床试验的深入研究，新的TPO受体激动剂如罗米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕已经上市。艾曲泊帕因具有抑制白血病细胞增殖的作用，而使AL化疗后血小板减少的预防性治疗成为可能，但需更多的基础及临床试验来指导临床应用。阿伐曲泊帕是一种可以用于多种病因引起的血小板减少的潜在候选药物。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT03471078）旨在观察阿伐曲泊帕用于肿瘤化疗相关性血小板减少症的疗效和安全性。该研究正在进行中，预计招募正在接受化疗的非血液肿瘤患者120例，包括卵巢癌、非小细胞肺癌和膀胱癌等。患者于化疗前后各5d接受阿伐曲泊帕（60 mg·d-1）或安慰剂治疗，主要终点为阿伐曲泊帕在化疗所致血小板减少症患者中增加血小板计数，从而避免血小板输注、降低化疗药物剂量（降低<15%）或延迟给药（延迟<4d）的患者比例。咖啡酸片的主要成分为咖啡酸。咖啡酸又名 3-（3，4-二羟苯基）-2-丙烯酸，属于酚酸类化合物，咖啡酸片可通过刺激巨核细胞成熟，增加巨核细胞数，可有效预防和治疗药物引起的血小板减少，具有抗氧化和抗细胞凋亡的作用，从而提升血小板水平。咖啡酸片可有效预防并减轻化疗过程中的骨髓抑制，有利于白细胞数和血小板数恢复正常。咖啡酸片的应用方法：3片／次，3次／d，口服。

特殊情况处理

对于接受高出血风险化疗方案的白血病患者，应注意进行CIT的二级预防。二级预防目的是保证白血病患者的化疗方案能够按计划足量完成。如果在既往化疗后发生过3或4级CIT，本周期化疗结束后血小板下降，只要血小板计数低于正常值，推荐于化疗后24h内开始使用rhTPO或rhIL-11。

对于既往有体液潴留、充血性心力衰竭、房性心律不齐病史的患者，尤其是老年患者，优先推荐使用rhTPO。而有静脉血栓栓塞症和肺血栓栓塞症高风险的患者，在使用促血小板生成药物时需密切监测血小板水平，参考肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015版）。

对于长程化疗和（或）较早出现的血小板最低值，则需要在化疗前后早期给予rhTPO，才可能对血小板输注和血小板最低值产生影响，从而提高疗效。

参考共识：急性白血病化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2019）