“胰”难病例讨论之胰腺癌病例分享 | 专家点评

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前言

胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，约80%-90%为起源于腺管上皮的导管腺癌，其它病理类型包括黏液性囊腺癌、腺泡细胞癌、腺鳞癌、神经内分泌肿瘤及各种混合性肿瘤等。胰腺癌的发病率近年来逐渐呈上升趋势，根据国家癌症中心2020年统计的数据显示，其发病率居所有恶性肿瘤的第十四位，死亡率高达第七。作为预后极差的消化道肿瘤，胰腺癌具有早期诊断困难、手术切除率低、术后易复发转移等临床特点，临床诊治极具挑战性。现分享南昌大学第一附属医院高新院区消化肿瘤组收治的几例胰腺癌患者的诊疗经过及心得体会供大家阅读和指导。

病例一

病史简介：

患者男，59岁。
主诉：腹痛伴腹胀5月余，发现胰尾占位1天
现病史：患者2021年04月无明显诱因出现上腹部疼痛，疼痛呈持续性，与进食无关，伴腹胀。2021年09月腹部CT考虑胰尾癌并肝门及腹膜后淋巴结转移。
既往史：既往体健。

影像学检查：

（2021年09月基线检查，病灶大小约4.6cm×3.1cm）

治疗经过及疗效评估：

第一阶段：2021年09月06日行CT引导下经皮腹膜后淋巴结穿刺活检术。

穿刺病理：(腹膜后淋巴结)结合病史及免疫组化提示为低分化导管腺癌。免疫组化示：CK7(2+)；CK20(-)；Villin(+)；CD56(-)；Syn(-)；CgA(-)；MUC2(-)；CDX-2(-)；muc4(-)。免疫组化示:错配修复蛋白：MLH1(+)；MSH2(+)；MSH6(+)；PMS2(+)；免疫相关蛋白：PD-1(-)；PDL-1(-)。预后相关蛋白：P53(+)；Ki-67(90%+)。靶向药物相关蛋白：CerbB2(0)。

第二阶段：2021年9月10日—2021年12月21日：吉西他滨1.8g d1,8+白蛋白紫杉醇220mg d1,8 Q3W，共6个疗程。

（2周期评估疗效PR，病灶大小约2.8cm×2.6cm）

（4周期评估疗效SD，病灶大小约2.1*1.7cm）

不良反应评估：

患者化疗过程中未出现化疗后骨髓抑制，无肝肾功能损伤，未诉化疗相关不良反应，患者腹痛明显改善，生活质量显著提高。

病例二

病史简介：

患者男，61岁。
主诉：右上腹部疼痛1周，发现肝占位2天。
现病史：患者2021年9月无明显诱因出现右上腹部疼痛，呈持续性隐痛，进食后明显，伴食欲下降。2021年9月30日外院腹部CT平扫提示肝多发占位性病变。
既往史：无特殊。

影像学检查：

2021年10月03日于我院完善胸腹部CT检查。

（2021年10月基线检查 多发转移）

治疗经过及疗效评估：

第一阶段：2021年10月06日行B超引导下经皮肝穿刺活检术。

穿刺病理：(肝占位)腺癌，结合临床及免疫组化考虑胰腺来源。免疫组化示：CK7(+)；CK20(-)；Villin(+)；CEA(+/-)；Hep(-)；Gly(-)；CD56(-)；Syn(-)；CgA(-)；Ki-67(15%+)；CDX-2(-)；SATB2(-)。

第二阶段：2021年10月13日—2021年12月15日：吉西他滨1.2g d1,8+白蛋白紫杉醇180mg d1，8 Q3W，共4个疗程。

                                     2021年10月03日CT（左）                                                         2021年11月24日CT（右）

（2周期疗效评估对比图一）

（2周期疗效评估对比图二）

（2周期疗效评估对比图三）

不良反应评估和总结：

患者化疗过程中未出现化疗后骨髓抑制，无肝肾功能损伤，未诉化疗相关不良反应，患者现无腹痛，食欲明显改善，生活质量显著提高。

病例三

病史简介：

患者男，76岁。
主诉：反复上腹胀痛9月余
现病史：患者2021年1月开始无明显诱因出现上腹部胀痛，疼痛呈阵发性发作，进食后加重，无放射痛，偶有反酸，嗳气。
既往史：有高血压病史，患病20年，最高血压达180/95mmHg。高血压性肾萎缩。有肺结核病史，现已治愈。

影像学检查：

2021年09月14日于我院完善胸腹部CT检查。

（2021年09月基线检查 病灶大小约5.2cm×4.1cm）

治疗经过及疗效评估：

第一阶段：2021年09月20日行B超引导下经皮胰腺穿刺活检术。

穿刺病理：（胰腺穿刺组织）腺癌，HE形态符合胰腺导管腺癌。免疫组化示：CK7(3+)；CK19(3+)；CD10(-)；P53(约40%+)；TTF-1（部分+）；Beta-catenin(3+)；CK8(3+)；PR(-)；Ki67(20%+)；NapsinA(-)；CK20(-)；CDX-2(-)；muc4(+)；Villin(-)；TTF-1(少许+)。

第二阶段：综合考虑患者高龄、高血压肾萎缩等多种因素，2021年9月27日—2021年12月20日：白蛋白紫杉醇180mg d1，8单药化疗，Q3W，共5个疗程。

（2周期评估疗效SD，病灶大小为5.1*4.0cm）    

（4周期评估疗效SD，病灶大小为5.3*3.7cm）

不良反应评估和总结：

患者化疗过程中出现1级白细胞减少，无肝肾功能损伤，末次化疗期间出现轻度乏力症状，伴食欲减退。腹部疼痛明显控制，无腹胀，生活质量明显改善。

专家点评

对于晚期转移性胰腺癌患者，全身化疗已经成为标准治疗，有利于延长患者生存期，提高生活质量，改善预后。MPACT是一项开放标签、随机、国际性III期研究^[1]，评估了吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇对比吉西他滨单药在转移性胰腺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，与单药治疗组（n=431）相比，联合治疗组（n=430）的中位总生存（mOS）显著改善（8.5个月vs. 3.7个月， HR=0.72, P＜0.001），联合治疗组还显著改善了中位无进展生存期（mPFS）（5.5个月 vs 3.7个月, HR=0.69, P＜0.001）和肿瘤缓解率（23% vs 7%， P＜0.001）。但联合治疗组3级或4级不良事件的发生率较高，最常见的是中性粒细胞减少、周围神经病变和乏力。对于体能状态良好的患者，该方案是优先推荐之一。

意向治疗群体OS

独立评审委员会评估的PFS

研究者评估的PFS

HALO-301^[2]这项随机III期研究在吉西他滨联合白蛋白紫杉醇化疗（AG方案）的基础上比较了透明质酸酶制剂PEGPH20与安慰剂作为转移性胰腺癌一线药物对患者OS的影响，共有492名（PEGPH20=327，安慰剂组=165）被纳入治疗意向分析，尽管该III期临床研究失败，PEGPH20 + AG组的mOS为11.2个月，而安慰剂+ AG组的mOS为11.5个月（HR=1, 95%CI 0.8-1.27; P=0.97），mPFS均为7.1个月 (HR=0.97; 95% CI 0.75-1.26)，但在研究中，吉西他滨加白蛋白紫杉醇方案在转移性胰腺癌治疗中也显示出了良好的疗效。

FOLFIRINOX 方案（奥沙利铂+伊立替康+5-FU/LV）也是目前转移性胰腺癌公认的一线标准方案。2011年，PRODIGE4-ACCORD11研究^[3]证实对ECOG评分0-1分的晚期胰腺癌患者FOLFIRINOX方案的效果明显优于吉西他滨（GEM）单药治疗，FOLFIRINOX组（n=167）和吉西他滨组（n=169）的mOS分别为11.1个月对比6.8个月（HR=0.57; 95%CI 0.45-0.73; P＜0.001）；mPFS分别为6.4个月对比3.3个月（HR=0.47; 95%CI 0.37-0.59 P<0.001）。FOLFIRINOX组的客观缓解率（ORR）可达31.6%。但FOLFIRINOX的不良反应发生率较高，尤其是化疗后骨髓抑制和奥沙利铂所致周围神经病变。结果提示与吉西他滨相比，FOLFIRINOX具有明显的生存优势，对于体能状况良好、年轻的患者，可综合评估选用更强烈的治疗方案。

2021年ASCO上公布的JCOG1407研究是一项多中心、随机对照、II期临床研究，旨在评估FOLFIRINOX方案和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（Gnp组）在局部晚期胰腺癌患者中的疗效，筛选对其最有效的转化方案。结果显示，Gnp组（n=62）1年的生存率优于FOLFIRINOX组（n=64），但FOLFIRINOX组拥有更高的2年生存率。两组的PFS和OS无显著差异。

GEST研究^[4]是一项比较替吉奥单药，吉西他滨单药和吉西他滨联合替吉奥治疗局部晚期和转移性胰腺癌的随机对照Ⅲ期临床研究，该研究纳入834例局部晚期或转移性胰腺癌患者，将其随机分为吉西他滨对照组、替吉奥组和吉西他滨联合替吉奥组。结果显示，吉西他滨组mOS为8.8个月，替吉奥组mOS为9.7个月，吉西他滨联合替吉奥组mOS为10.1个月。单药替吉奥并不劣效于单药吉西他滨，且具有良好的耐受性。吉西他滨联合替吉奥显著改善了PFS，但OS无显著获益。

PARP抑制剂奥拉帕利在转移性胰腺癌的维持治疗中显示出了一定的疗效，POLO研究评估了^[5]奥拉帕利在胰腺癌中维持治疗的效果，该随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究共纳入154例患有BRCA1或BRCA2胚系突变的转移性胰腺癌患者，这些患者在接受至少16周的一线含铂化疗后疾病未进展。患者以3:2的比例随机分配接受奥拉帕利维持治疗或安慰剂治疗。结果显示，奥拉帕利组的mPFS明显长于安慰剂组(7.4个月vs 3.8个月；HR=0.53，95%CI 0.35~0.82，P=0.004)。在BRCA突变的转移性胰腺癌患者的维持治疗中，奥拉帕利成为了一种新的治疗选择。

PFS

OS

其他一线治疗方案，比如吉西他滨联合尼妥珠单抗也显示出了良好的疗效，在一项II期临床研究中，吉西他滨+安慰剂组的mOS为6.0个月，而吉西他滨联合尼妥珠单抗组为8.7个月（HR=0.83；P=0.21），mPFS为3.7个月对比5.4个月（HR=0.73；P = 0.06）。提示尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌安全有效，尤其是在KRAS野生型患者中获益更明显。吉西他滨联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼对比吉西他滨联合安慰剂治疗晚期胰腺癌在mOS（HR 0.82, P = 0.038）和mPFS（HR=0.77，P = 0.004）方面均显示出有统计学意义的改善。

尽管对于恶性肿瘤的治疗，目前已经取得了无数的突破性成就，有些肿瘤逐渐变成了一种慢性病，但是胰腺癌的传统治疗方案的效果和生存数据不够理想，需要更多的探索和试验。更重要的是，我们还要根据患者的个体化，制定最合理的治疗方案，使患者获益最大化。

参考文献：
1. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M, Seay T, Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN et al: Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013, 369(18):1691-1703.
2. Van Cutsem E, Tempero MA, Sigal D, Oh DY, Fazio N, Macarulla T, Hitre E, Hammel P, Hendifar AE, Bates SE et al: Randomized Phase III Trial of Pegvorhyaluronidase Alfa With Nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine for Patients With Hyaluronan-High Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. J Clin Oncol 2020, 38(27):3185-3194.
3. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardiere C et al: FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011, 364(19):1817-1825.
4. Ueno H, Ioka T, Ikeda M, Ohkawa S, Yanagimoto H, Boku N, Fukutomi A, Sugimori K, Baba H, Yamao K et al: Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin Oncol 2013, 31(13):1640-1648.
5. Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY et al: Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2019, 381(4):317-327.