阿卡替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗在初诊CLL中疗效优异

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BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的上市彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗模式；然而，这些药物目前在初诊CLL的治疗中仍存在很多需要进一步解决的问题。BTK抑制剂如阿卡替尼联合或不联合抗CD20单克隆抗体，可为患者提供持久的缓解，但需要持续长期治疗，与持续副反应风险相关，如心血管和出血并发症，并且治疗成本较高。BCL-2抑制剂维奈克拉联合抗CD20抗体奥妥珠单抗的固定持续时间治疗也有效，但高危细胞遗传学如TP53异常（即TP53突变或17p缺失，或两者同时存在）或IGHV-未突变的CLL患者，可能无法获得持久的获益。目前尚不清楚加用奥妥珠单抗是否可增强BTK抑制剂和BCL-2抑制剂双联方案的疗效。

基于此，研究者们开展了一项II期、研究者发起的阿卡替尼、维奈克拉联合奥妥珠单抗治疗初诊CLL患者的临床试验。

研究方法

该项单臂、开放标签、研究者发起的II期临床研究从Dana-Farber哈佛癌症中心网络内的两家学术医院招募患者。根据2018年CLL国际研讨会(iwCLL)标准，要求合格患者为既往未经治疗且需要进行初始治疗的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。患者以28天为1个周期接受治疗。在第1个周期，患者接受阿卡替尼单药治疗（100 mg口服，每日两次）。从第2周期第1天开始予以奥妥珠单抗治疗（第1天100 mg，第2天900 mg，第8天1000 mg，第15天1000 mg）静脉给药，同时连续给予阿卡替尼；在第3-7周期的第1天继续静脉注射1000 mg的奥妥珠。在第4周期的第1天，加入维奈克拉治疗，第1天20 mg，第2-7天50 mg，第8-14天100 mg，第15-21天200 mg，从第4周期的第22天开始400mg/天。研究的主要终点是第16周期开始时骨髓（BM）中检测不到微小残留病（u-MRD）的完全缓解（CR）率。

研究结果

患者特征

该研究在2018年8月2日至2019年5月23日期间，共有37例患者接受了筛选并入组研究（图1）。受试者的中位年龄为63岁，27例(73%)为男性，20例(54%)在治疗开始时Rai分期为3期或4期（表1）。27例(73%)患者为IGHV-未突变，10例(27%)患者伴TP53异常（均有17p缺失和伴随TP53突变）。

图1：研究流程图

表1：患者基线特征

患者疗效

所有37例患者均接受了至少1次的包含所有三种研究药物治疗。97%的患者在第8、16和25周期开始时可评估次要终点。截至数据截止日期（2021年5月11日），中位随访时间为27.6个月，无患者出现临床进展，所有患者仍存活。

所有37例患者均达到缓解，ORR为100%；缓解程度随时间的变化见图2。最佳CR率为46%。IGHV未突变和IGHV突变患者的CR率相似。同样，10例TP53异常患者中CR率与整体患者相似。在第8、16和25周期开始时，外周血（PB）和BM中u-MRD率情况见图3。PB和BM中u-MRD率分别为92%和86%。IGHV未突变与突变亚组之间患者u-MRD率相似，TP53异常患者中u-MRD率与总人群相似（图3）。第8、16、25周期开始时PB和BM中u-MRD率分别为71%、94%和92%。患者至iwCLL缓解的时间、至u-MRD的时间以及截至数据截止日期每例患者的当前状态见图4。PB和BM中至u-MRD的中位时间分别为6.7个月和10.3个月。32例(86%)患者中止治疗，治疗完成后的中位随访时间为7.6个月。12例(32%)患者在获得CR且BM中达到u-MRD后，在16周期开始时停止治疗；这些患者目前已停止治疗的中位时间为13.6个月，无患者需要恢复治疗。另有19例(51%)患者在25周期开始时中止治疗。

图2：整个人群(A)、IGHV-突变患者(B)、IGHV-未突变患者(C)和TP53-异常患者在指定周期开始时的缓解情况

图3：在指定周期开始时，所有患者(A)外周血和所有患者(B)骨髓、IGHV-突变患者(C)、IGHV-未突变患者(D)和TP53-异常患者(E)骨髓中u-MRD的比例

安全性

所有患者均至少发生1起不良事件（AE），但3级和4级AE不常见，无治疗相关或全因死亡。最常见的3-4级血液学AE为中性粒细胞减少。最常见的3-4级非血液学AE为高血糖和低磷血症。在维奈克拉启动和剂量递增期间有患者发生了低钙血症，无其他肿瘤溶解综合征（TLS）的并发体征。9例(24%)患者发生奥妥珠单抗输注相关反应，其中1例为3级，发生在首次输注期间，导致一过性肌钙蛋白升高，不妨碍其后续治疗。1例(3%)患者在围手术期出现房颤。22例(59%)患者出现瘀伤，但未发生大出血。14例(38%)患者发生感染，最常见的是上呼吸道感染。仅发生1例≥3级感染；3级感染性肺炎，口服抗生素后消退。9例患者发生严重不良事件（SAE），其中最常见的是中性粒细胞减少。

研究结论

阿卡替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗是一种具有高临床活性且耐受性良好的CLL一线治疗方案。尽管未达到本研究的主要终点，但患者BM中u-MRD率高，支持进一步研究该方案。

参考文献：Matthew S Davids , Benjamin L Lampson , Svitlana Tyekucheva, et al. Acalabrutinib, venetoclax, and obinutuzumab as frontline treatment for chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 Sep 14;S1470-2045(21)00455-1.