双重PI3Kδ/CK1ε抑制剂Umbralisib在复发/难治性淋巴瘤患者中的安全性分析

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磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）家族是许多信号通路的中心，包括B细胞受体通路。在B细胞恶性肿瘤患者中，PI3Kδ信号通常是活跃的，这使得其成为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）中一个有前景的治疗靶点。

Umbralisib是一种新型的、口服的、选择性的PI3Kδ和酪蛋白激酶-1ε（CK1ε）的双重抑制剂。Fowler等人最近报道，中位随访27.7个月，复发或难治性（R/R）边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者在接受Umbralisib单药治疗后，总缓解率（ORR）为47.1%，86.4%的患者被观察到肿瘤缩小。为了更好地描述Umbralisib的安全性，Matthew S. Davids等人对4项随访时间较长的Ⅰ期和Ⅱ期单药临床试验中获得的数据进行了综合安全性分析。

研究方法

研究数据来自于4项开放标签的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的成人患者（≥18岁）的汇总分析。这4项研究包括：

· TGR-1202-101研究（NCT01767766）是一项Ⅰ期剂量递增试验，评估Umbralisib对R/R、组织学证实的血液学恶性肿瘤（B细胞NHL、CLL、外周T细胞淋巴瘤和HL）患者的安全性和有效性。采用3+3的设计来确定口服Umbralisib的最大耐受剂量，在所有周期中每天服用一次（28天为一个周期），剂量从每天50mg到1800mg不等（只有接受≥800mg治疗的患者被纳入分析）。

· 完成TGR-1202-101研究的患者被允许在UTX-TGR-501研究（NCT032-07256）中继续使用Umbralisib，UTX-TGR-501研究是一项正在进行的Ⅱ期、长期、开放标签扩展试验，评估Umbralisib每天800mg或1200mg对B细胞NHL或CLL患者的安全性和有效性。

· TGR-1202-202研究（NCT03364231）是一项正在进行的Ⅱ期临床试验，评估Umbralisib对R/R MZL或华氏巨球蛋白血症患者的疗效和安全性。

· UNITY-NHL研究（UTX-TGR-205）是一项正在进行的Ⅱb期多队列试验，评估Umbralisib在既往接受过治疗的R/R惰性NHL（FL、SLL和MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的疗效和安全性。

4项试验的主要入组标准是相似的：患者需要被诊断为R/R NHL或CLL，并且既往接受过≥1或≥2种治疗方案，美国东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分≤2分。所有患者都需要接受≥1个剂量的Umbralisib单药治疗（每天≥800mg），28天为一个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或退出研究。

研究结果

截至2019年9月1日，共有371例患者的数据可供分析（FL，n=147；MZL，n=82；DLBCL/MCL，n=74；CLL/SLL，n=43；其他肿瘤类型，n=25）。中位年龄为67岁（范围为22-95岁）；56.3%为男性，82.7%为白人，96.0%的患者ECOG状态评分为0或1。54例患者（14.6%）既往接受过布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗，44例患者（11.9%）既往接受过来那度胺（单独或联合）治疗。总的来说，既往系统治疗的中位数是2（范围为1-14），从最近的治疗到病情进展的中位时间是2.1个月（范围为0.3-447.4个月）。此外，145/371例患者（39.1%）对之前最新治疗方案耐药。

患者接受Umbralisib治疗的中位时间为5.9个月（范围为0.1-75.1个月），92/371例患者（24.8%）接受12-24个月的治疗，371例患者中有15/371例患者（4.0%）接受≥24个月的治疗（表1）。

表1

表2总结了总的和不同NHL亚型的“治疗期“不良事件（TEAEs）的发生率。最常见的TEAEs（任何等级）是腹泻（52.3%）、恶心（41.5%）和疲劳（31.8%）。TEAEs的发生率在暴露时间≤3个月、3-6个月、6-12个月或1-2年的患者中相似。接受Umbralisib治疗超过1年的患者（n=107）最常见的关键TEAEs是腹泻（60.7%）、中性粒细胞减少（17.8%）、AST升高（16.8%）和ALT升高（15.0%）。中位发病时间≤1个月的TEAEs包括便秘（中位发病时间，1.0个月；中位持续时间，1.1个月）和腹泻（中位发病时间，1.0个月；中位持续时间，0.6个月）；中位发病时间≤2个月的TEAEs包括感染性结肠炎（中位发病时间，1.4个月；中位持续时间，0.4个月）和转氨酶升高（中位发病时间，1.9个月；中位持续时间，1.1个月）。中位发病时间≥3个月的不良反应包括非感染性结肠炎（中位发病时间，6.0个月；中位持续时间，0.7个月）和肺炎（中位发病时间，3.7个月；中位持续时间，0.5个月）（表3）。图1显示了随时间变化的相关毒副作用。虽然在服用Umbralisib的第一个月腹泻的发生率很高（101/371例[≈27%]），但绝大多数事件为1级（82/101例）。30例患者（8.1%）接受了类固醇治疗AE（可能是免疫介导的），这些AE包括腹泻或结肠炎（4%）、肝功能障碍（2%）、皮疹（2%）和肺炎（0.5%）。

表2

表3

图1

371例患者中有366例（98.7%）发生了任何级别的TEAEs，其中最常见的是腹泻（52.3%）、恶心（41.5%）和疲劳（31.8%）。有189例（50.9%）发生了≥3级TEAEs，其中最常见的包括中性粒细胞减少（11.3%）、腹泻（7.3%）和转氨酶水平升高（5.7%）（表4）。有95例（25.6%）发生了严重的TEAEs。特别关注的AE有限，包括肺炎（29/371例[7.8%]）、非感染性结肠炎（9/371例[2.4%]）和肺炎（4/371例[1.1%]）。有51例患者（13.7%）因AEs导致Umbralisib停药。4例患者（1.1%）因AEs死亡，其中没有被认为与Umbralisib有关。没有累积性毒性的报告。

表4

研究结论

对371例复发或难治性淋巴瘤患者的综合安全性分析发现，在B细胞恶性肿瘤患者中，Umbralisib的连续治疗通常耐受性良好，停药率低，没有明显的治疗限制性毒性。良好的长期耐受性和较低的免疫介导的毒副作用支持Umbralisib的潜在应用，期待使广大淋巴性恶性肿瘤患者从中受益。

参考来源：Matthew S. Davids, Owen A. O’Connor, Wojciech Jurczak et al.Blood Adv (2021) 5 (23): 5332–5343.https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005132.