ASH新“氏”力 | 冯继锋、宋永平教授：R/R疗效惊艳，1L潜力无限，Pola联合方案在DLBCL中展示出全面的循证证据
2022-01-14 16:38:18来源：医脉通阅读：16次
全球血液学领域最大规模的国际盛会——美国血液学会（ASH）第63届年会于2021年12月11日至14日在美国亚特兰大举行，极大地推动了血液学领域的发展，促进了临床医生诊疗水平的提高。在本次ASH年会中，弥漫性大B细胞
近年来，全球首个靶向CD79b抗体药物偶联物（ADC）Polatuzumab vedotin（简称Pola）为DLBCL患者的治愈带来了新的希望。恰逢其时，紧跟国际热点，医脉通诚邀江苏省肿瘤医院冯继锋教授、河南省肿瘤医院宋永平教授详细梳理Pola联合方案近年来在复发/难治性以及初治DLBCL患者中获得的临床证据。
重点内容
· GO29365随机对照试验证实，对于R/R DLBCL患者来说，Pola-BR方案的疾病缓解率（RR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均优于BR方案治疗，具有良好的疗效和可控的安全性，是一种极具潜力的治疗选择。
· Pola-BR联合方案的疗效已被全球范围内多项真实世界研究（RWD）验证，在包括中国患者在内的全球的R/R DLBCL患者中均显示出切实的疗效以及可控的安全性，且在CAR-T治疗失败后的R/R DLBCL患者中，疗效优于其他挽救治疗方案。
· ASH重磅发布，POLARIX研究证实Pola-R-CHP方案是一种极具前景、有望进一步提升DLBCL治愈率的一线治疗方案。
*Pola-BR方案：Pola联合
GO29365研究助力Pola-BR方案加速获批，R/R DLBCL患者希望重燃
DLBCL是最常见的血液肿瘤疾病之一，在过去20多年中，R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、
为满足R/R DLBCL患者的治疗需求，各种新型药物接连获批上市。ADC是目前肿瘤精准治疗领域的研究热门之一，Pola作为全球首个靶向CD79b ADC，其联合治疗方案Pola-BR于2019年6月10日被美国FDA加速批准，用于R/R DLBCL成人患者的治疗。
Pola-BR方案的加速获批基于一项全球性Ib/II期临床试验（GO29365）2的研究结果。GO29365 II期试验共有80例符合条件的入组患者，以1:1的比例被随机分配至Pola-BR治疗组和BR治疗组。研究结果表明，Pola-BR治疗组的CR率达到了约58%，BR治疗组仅为20%。此外，总缓解率（ORR）（70.0% VS 32.5%），PFS（9.5 VS 3.7个月）和OS（12.4 VS 4.7个月）也都显著提升，使死亡风险降低了58%。
*上诉缓解率数据引用最佳缓解率
目前，不适合移植的R/R DLBCL尚无标准治疗（SOC）方案，一项基于SEER医疗数据库，纳入439例患者的RWD证明了BR和R-GemOx两种方案在R/R DLBCL人群中疗效相似3（如图1），安全性可控，均为NCCN推荐的治疗方案。在NCCN指南中，Pola-BR也是R/R DLBCL二线治疗的优先推荐。
图1 BR和R-GemOx方案治疗R/R DLBCL的疗效相似
真金不怕火炼，全球多项真实世界研究验证Pola-BR联合方案强劲可靠疗效
目前，Pola在美国和欧盟分别被授予孤儿药资格、突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME），获批治疗DLBCL，迄今为止已经积累大量真实世界研究数据（如表1）。作为临床研究数据的延伸，Pola在真实世界的实践中也显示出切实的疗效。
表1 全球已发表的接受Pola 治疗患者的RWD数据
中国CUP：Pola-(B)R方案治疗R/R DLBCL4
研究回顾分析中国4个肿瘤中心收治的21例患者，其中10例接受Pola-BR治疗，另外11例仅接受Pola-R治疗。截止于2020年8月12日的数据显示：最佳总体缓解（BOR）率为81.0%、CR率为19.0%。中位随访54 天，预估中位PFS为148 天。所有患者未出现≥2级周围神经病变。研究结果表明，对于既往多线治疗的中国R/R DLBCL患者，Pola-(B)R方案仍能取得满意的疗效，具有可接受的安全性和耐受性。
中国台湾同情用药的单中心数据5
研究纳入32例至少接受过二线治疗的R/R DLBCL患者，入组后接受Pola联合BR、R，以及基于
德国国家同情用药项目（CUP）的真实世界数据6
研究共纳入来自26个中心的105例患者（挽救队列n=54、桥接队列n=51），患者的中位治疗线数为3。研究结果显示，无化疗的Pola-利妥昔单抗（Pola-R）在挽救队列的治疗中总缓解率高达40%，提示其可作为不耐受化疗患者的适当的替代治疗。在桥接队列中，从Pola治疗开始的中位OS为8.2个月（中位随访7.2个月）。Pola治疗后接受CAR-T治疗的患者6个月OS率为77.9%，12个月OS率为58.5%。此外，在CAR-T治疗后，再接受Pola治疗的患者总缓解率达到了58.3%（7/12）。
英国RWD：Pola-BR治疗R/R DLBCL7
研究共纳入133例患者，64.7%患者既往接受过≥2线治疗，68.4%患者末次治疗耐药。研究结果显示，全组的ORR为57.0%、CR率为32.8%。中位随访7.7个月，全组患者中位PFS和OS分别为4.8个月和8.2个月；非桥接CAR-T治疗组（n=78）患者中位PFS和OS分别为5.4个月和10.2个月。
以色列RWD：基于Pola的方案治疗R/R DLBCL8
研究共纳入来自14个中心的47例既往接受过多线治疗的R/R DLBCL患者，接受2~8个疗程Pola-BR或Pola-R治疗。全组的ORR为65%、CR率为38%。中位随访6.8个月后，全组患者的中位PFS和OS分别为5.6个月和8.3个月。在达到CR的患者中，中位PFS和OS分别为7.2个月和14.8个月。值得注意的是，与GO29365 II期试验相比，此RWD中入组患者的基线临床特征更差。
美国Pola上市后真实世界数据分析9
研究共纳入来自5个中心的69例患者，其中，66例为DLBCL/高级别B细胞淋巴瘤患者，84%为既往治疗难治性患者。中位随访4.0个月后，中位PFS为2.0个月，中位OS为5.3个月。研究结果显示，难治性DLBCL患者在使用Pola治疗后，可观察到临床获益，有利于后续治疗的开展。
希腊RWD：Pola-BR治疗R/R DLBCL10
研究纳入了61例接受Pola-BR治疗的R/R DLBCL患者。中位PFS、OS和反应持续时间分别为4.0、8.5和8.5个月。55%的患者经历了≥3级不良事件，停止治疗和治疗期间的死亡主要是由于疾病进展。41%的患者接受了进一步治疗。研究证实了Pola-BR是R/R DLBCL患者的一种有希望的治疗方法，可诱导足够的反应率，且具有可接受的毒性。Pola-BR可用作进一步巩固治疗之前的桥接疗法。
克罗地亚协作组RWD：基于Pola的方案治疗R/R DLBCL11
研究共纳入来自9个中心的23例R/R DLBCL患者，接受基于Pola的方案治疗。全组患者的中位OS和PFS分别为9.0个月和6.7个月，且晚期复发患者的OS有优于早期复发患者的趋势（中位OS 11.0 VS 6.0个月）。研究结果显示，在R/R DLBCL的早期治疗线中使用含Pola的治疗方案可获得更好的结局。
Pola目前在全球60多个国家和地区获批上市治疗R/R DLBCL，Pola-BR联合方案的疗效已被全球范围内多项RWD验证，包括在中国6家中心正在进行的真实世界同情用药项目（CUP）。而近期，中国国家药监局药品审评中心（CDE）先后受理了四项注射用Polatuzumab Vedotin的上市申请，分别用于治疗初治及R/R DLBCL成人患者，且将后者按优先审评范围“符合附条件批准的药品”纳入优先审评审批程序。且将其纳入优先审评，用于治疗R/R DLBCL成人患者。
新证再添，捷报频传，Pola联合方案潜力无限未来可期
近日，在2021年ASH年会期间，又有多项研究重磅公布，Pola-BR联合方案在R/R DLBCL患者中的应用再添新证。其中一项多中心回顾性分析12，评估使用抗CD19 CAR-T治疗的R/R DLBCL患者，在发生疾病进展（PD）后使用不同治疗方案的疗效。这项研究共纳入400例患者，是迄今为止针对CAR-T治疗后发生PD的R/R DLBCL患者规模最大的研究。中位随访22.4个月后，48%的患者在接受CAR-T治疗后发生PD，其中65.5%（n=125）的患者接受后续治疗。研究结果显示，与BTK抑制剂、双特异性抗体等治疗方案相比，Pola-BR的ORR和CR率最高，分别为73%和40%。研究结果提示，Pola-BR可作为CAR-T治疗失败后有效的挽救治疗方案。
除了在R/R DLBCL领域的最新进展，Pola在初治DLBCL领域亦有重大突破。POLARIX研究（NCT03274492）13结果显示，与R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）方案相比，Pola-R-CHP方案一线治疗初治中危或高危DLBCL患者的2年PFS率取得显著提高，患者PD、复发或死亡的风险降低了27%，且未增加≥3级治疗相关不良事件的发生率。该研究结果证实了Pola-R-CHP方案是一种极具前景、有望进一步提升DLBCL治愈率的一线治疗方案。
自2012年开展ROMULUS Ib/II期临床试验以来，Pola在DLBCL领域已深耕多年，开展多项联合免疫疗法、联合化疗、联合免疫调节剂以及单药治疗的临床试验，其中不乏里程碑式的临床试验（如图2）14，获得FDA及欧盟的加速审批，未来也有望继续惠及更多初治DLBCL患者。
图2 Pola在R/R DLBCL中开发的关键里程碑
专家点评
冯继锋教授：POLARIX研究数据的更新发布，打破了目前DLBCL的治疗“瓶颈”，使Pola-R-CHP方案成为了20年来首次超越经典R-CHOP方案的一线疗法，这对于包括高危患者在内的初治DLBCL患者来说具有非常重要的意义。而对于R/R DLBCL患者来说，Pola联合治疗方案，尤其是Pola-BR方案更是有着非常坚实的临床试验数据的支持；自从Pola获得FDA以及欧盟批准上市后，在全球各地积累了大量且丰富的真实用药数据，从临床实践角度进一步验证了其疗效和安全性。目前Pola虽在中国还未上市，但已开展相关的多中心同情用药项目 (CUP)，江苏省肿瘤医院肿瘤内科作为其中的一个中心，也进行了深度参与。期待未来Pola在中国上市后，造福更多R/R以及初治DLBCL患者。
宋永平教授：Pola在DLBCL领域深耕多年，无论是临床研究还是真实世界研究，都积累了大量的研究成果。其中GO29365 II期试验是一项非常关键的研究，有力地证明了Pola-BR方案在R/R DLBCL患者中的疗效与安全性，也为真实世界研究奠定了基础。在真实世界研究方面，河南省肿瘤医院作为中国首批4个CUP中心之一，有幸参与其中。研究结果显示了Pola-(B)R方案治疗中国R/R DLBCL患者的令人惊喜的疗效。目前Pola在初治DLBCL患者的治疗中也实现了突破，期待未来随着随访时间的延长，能进一步丰富其在一线DLBCL治疗中的证据，包括长期生存数据等。期待未来Pola能够惠及更多患者，为血液肿瘤患者带来更多的治愈的希望。
冯继锋 教授
主任医师，教授，博士生导师
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院党委书记
国家卫生健康委合理用药专家委员会委员
中华医学会肿瘤分会内科学组委员
中国医师协会肿瘤分会副会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见病专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）乳腺癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
江苏省老年医学会肿瘤学分会主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委
江苏省肿瘤化疗中心主任
宋永平 教授
主任医师，教授，博士生导师
郑州大学附属肿瘤医院副院长
河南省肿瘤研究院院长，河南省
中华医学会血液学分会第十届常委
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国老年医学学会血液学分会副会长
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
河南省生命关怀协会会长
河南省医学会副会长及血液病专科分会主任委员
中华血液学杂志编委、
参考文献
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