非酒精性脂肪肝患者的心血管事件风险增加，如何破？最新综述给出解答！

目前，心衰和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为两种重要的全球公共卫生问题。新的证据表明，NAFLD与新发心衰之间存在强效且独立的相关性，且NAFLD或通过多种潜在的病理生理机制增加新发心衰风险。这种风险的增加程度与NAFLD潜在的严重程度，尤其是肝脏的纤维化具有一定的相关性。

近期，JACC发表的一篇综述概述了NAFLD与新发心衰风险增加之间的关系，讨论这两种疾病之间的潜在联系机制，并总结可降低心衰风险的NAFLD靶向药物治疗。

关键点

➤证据支持NAFLD与心衰风险之间具有相关性。

➤这种风险随肝病严重程度的增加而增加。

➤某些降糖药物可降低NAFLD的心衰风险。

NAFLD患者的心血管事件和心衰风险

不良心血管事件是NAFLD患者的主要死亡原因，NAFLD是主要不良心血管事件（MACE）的危险因素。36项观察性队列研究（>580万受试者）的最新荟萃分析表明，NAFLD患者发生致命或非致命性MACE的长期风险增加（HR=1.45；95% CI：1.31-1.61），且这种风险随肝病的严重程度，尤其是肝脏纤维化程度的增加而增加。

总体而言，越来越多的证据支持，NAFLD与心脏并发症（功能性、结构性和心律失常性）风险增加具有密切且独立的联系，且可促进心衰发展。

1. 冠状动脉微血管功能障碍

冠状动脉微血管功能障碍与左心室舒张功能障碍和MACE风险增加相关，在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中亦是如此。

近期的一项研究（纳入患者无阻塞性冠脉疾病、左室射血分数保留）显示，NAFLD患者比非NAFLD患者的冠状动脉微血管功能障碍更为普遍，冠脉血流储备分数更低。与冠状动脉微血管功能障碍的患者相同，NAFLD患者发生MACE事件的风险也较高。

此外，芬兰的一项研究显示，在有已知冠心病的患者中，NAFLD与冠状动脉微血管功能障碍也具有一定的相关性。

2. 心脏自主神经功能障碍

心脏自主神经功能障碍与心衰发病机制相关，在NAFLD患者中亦有相关报道。

Houghton等的研究表明，NAFLD患者的心率变异性、舒张变异性和收缩变异性受损；且受损程度与肝脏脂肪含量及纤维化程度相关。

Tyrol-NAFLD试验也显示，无论患者是否存在2型糖尿病或其他心血管代谢相关的危险因素，NAFLD均与受损的心脏交感和副交感神经平衡密切相关。

3.心律失常

越来越多的证据支持，NAFLD与心律失常风险增加相关，尤其是永久性房颤和QTc间期延长（易导致危及生命的室性心律失常）。

荟萃分析显示，NAFLD与中位10年的房颤风险增加约1.2倍相关。除此之外，研究还显示，NAFLD与较高的心律失常复发率相关。

4.心脏重构和肥大

令人信服的证据表明，NAFLD与左室舒张功能不全、左室肥厚或左房容积增大的风险升高密切相关（独立于肥胖、高血压和2型糖尿病）。

荟萃分析（16项）表明，NAFLD与亚临床心肌结构改变（左室重量增加）、左室充盈压升高和左房容积增大等相关。大多数研究中，在校正了心脏代谢危险因素后，NAFLD仍与亚临床心脏重构显著相关。

研究表明，NAFLD相关的心脏异常随着肝病进展和肝脏纤维化程度增加而增加。

5.新发心衰风险

多项研究表明，血清γ-谷氨酰转移酶（GGT）浓度（提示NAFLD）轻度升高与较高的心衰发病风险相关（独立于心衰危险因素）。Roh等的报告显示，在健康人群中，脂肪肝指数与心衰发病风险增加相关。

瑞典的一项全国性队列研究表明，NAFLD与平均13.6年内的MACE风险（定义为非致命性冠心病、卒中、心衰或心血管死亡）增加约65%相关。这种风险独立于常见的心脏代谢危险因素，并随肝脏疾病的严重程度加重而增加。因此，这项研究提示，NAFLD可能是新发心衰的危险因素。

此外，在因急性心衰住院的NAFLD老年患者中，肝脏纤维化评分增加与较高的住院和出院后死亡率相关。

NAFLD与心衰发展相关的假定机制

与2型糖尿病相关的多种因素、脂肪源性因素、肠源因子等均有可能增加NAFLD的相关心脏病风险，如下图所示。

图1 影响NAFLD患者心衰风险的肝脏和肝脏外因素

可使NAFLD和心衰获益的生活方式改变和药物治疗

1.生活方式改变和减重手术

鉴于目前尚无被批准的相关药物，因此生活方式改变是NAFLD治疗的基石。体重减轻不但有助于改善或消除NAFLD，而且可以降低冠心病风险。具体而言，体重减轻≥10%，可促进NASH的组织学和纤维化改善。

5%-10%的体重降低可改善肝脏脂肪变性和坏死性炎症，但不能改善纤维化。基于这一证据，现行NAFLD管理指南强烈建议，大多数NAFLD患者减重≥5%，且与体重无关。

对于某些病态肥胖患者，减重手术是治疗晚期NAFLD（包括NASH相关的肝硬化）的有效方法。NASH或其他病因所致肝硬化是心衰患者进行心脏移植的相对禁忌证。有证据表明，伴病态肥胖的晚期心衰患者可进行减重手术，以提高心脏移植的成功率。在某些患者中，进行减重手术或可避免心脏移植。

2.吡格列酮

现有NAFLD治疗指南指出，无论患者是否存在2型糖尿病，均建议活检证实NASH的成人使用吡格列酮进行治疗。然而，除2型糖尿病治疗外，吡格列酮尚未在大多数国家得到批准。

系统性回顾分析表明，吡格列酮的使用与NASH患者的组织学特征改善和NASH缓解相关，且不会加重肝脏的纤维化。

一项2期随机对照试验表明，在有2型糖尿病和糖尿病前期的NASH患者中，长期使用吡格列酮（45 mg/d，持续72周）在改善纤维化方面优于安慰剂。一项荟萃分析同样证实了这一结果。

此外，强效证据表明，吡格列酮可降低2型糖尿病或糖尿病前期患者的心梗和缺血性卒中风险。然而，吡格列酮可使患者体重增加，并加重周围水肿和远端骨折的风险，因此限制了其在临床实践中的长期应用。

如果NAFLD和未确诊的心肌病患者在吡格列酮治疗期间发生液体潴留，则或可引发心衰。因此，其禁用于显性心衰和心衰高危患者。

3.胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂

GLP-1受体激动剂是一类降糖药物，其可改善血糖控制和胰岛素抵抗，并有助于降低体重（平均3-5kg）。

两项2期随机对照试验提示，每日皮下注射一次利拉鲁肽或索马鲁肽可显著改善NASH的组织学缓解率。然而，这两项研究均未显示肝脏纤维化的任何改善。

此外，另一项2期随机对照试验显示，GLP-1受体激动剂可降低肝脏的脂肪含量。然而，目前尚无来自大型随机对照试验的可靠证据，目前指南也不建议在NAFLD/NASH患者中使用GLP-1受体激动剂。

鉴于随机对照试验表明，GLP-1受体激动剂可使2型糖尿病患者的心血管获益。最新的荟萃分析也表明，GLP-1受体激动剂可显著降低全因死亡率、心血管死亡率及心衰住院率。因此，对于伴或不伴心衰的NAFLD患者而言，GLP-1受体激动剂是一个有吸引力的选择。

4.钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂

SGLT-2抑制剂是一种降糖药物，其可通过抑制肾脏近曲小管中的SGLT2发挥作用，从而防止葡萄糖重吸收并促进其在尿液中的排泄。

临床前数据显示，SGLT2抑制剂可改善NAFLD的组织学特性。荟萃分析（大多数为2型糖尿病患者）显示，SGLT-2抑制剂可改善血清肝酶和肝脏的脂肪含量，且不良事件发生率与安慰剂组类似。

然而，目前尚无探究肝脏组织学终点的随机对照试验，因此在NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中建议使用SGLT-2抑制剂仍为时过早。

强效证据表明，无论患者是否有2型糖尿病，SGLT-2抑制剂均具有显著的心肾获益。荟萃分析表明，SGLT-2抑制剂可降低患者的全因死亡率（HR=0.84；95%CI：0.78-0.91）、心血管死亡率（HR=0.84；95%CI：0.76-0.93）以及心衰住院率（HR=0.69；95%CI：0.64-0.74）。值得注意的是，EMPEROR-Reduced和DAPA-HF试验显示，无论患者的糖尿病状况如何，恩格列净和达格列净均可降低HFrEF患者的心衰住院和死亡风险。EMPEROR-Preserved试验表明，恩格列净也可降低HFpEF患者的心衰住院和死亡风险。这些发现提示，NAFLD合并慢性心衰患者或可在SGLT-2抑制剂治疗中获益。

5.其他药物

他汀类药物和RAAS抑制剂等已广泛用于心衰伴NAFLD患者。尽管没有令人信服的证据表明，这些药物可使NAFLD/NASH患者的肝脏获益，但他们可以安全地用于常规适应证。

结语

➤无论是否合并2型糖尿病和其他心脏代谢相关的危险因素，NAFLD均与新发心衰风险增加之间存在较强的相关性。

➤在NAFLD患者中，这种风险程度随肝脏疾病的严重程度增加而增加，尤其是在纤维化程度较高的患者中。

➤NAFLD与新发心衰风险之间的密切联系值得特别关注（其对在临床实践中的筛查和监测策略具有潜在意义）。

➤尚需进一步研究来探究NAFLD/NASH导致新发心衰风险的复杂病理生理机制，并阐明改善NAFLD/NASH是否会阻止或减缓心衰的发展和进展。

医脉通编译自：Alessandro Mantovani, Christopher D. Byrne, Giovanni Benfari, et al. Risk of Heart Failure in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: JACC Review Topic of the Week. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2022; 79(22): 180-191.