除LDL水平以外，LDL-C累积暴露也与心血管疾病风险有关！

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管疾病（CVD）主要的可逆性危险因素之一。有证据表明，LDL-C对心血管疾病风险的影响不仅与当前的LDL-C水平有关，还与LDL-C的累积暴露有关。然而，大多数关于LDL-C和心血管疾病关联的观察性研究纳入的都是单个年龄段的人群，通常为中年或老年人群，缺乏关于LDL-C长期暴露对心血管疾病风险的影响的研究。

近期发表于《JAMA Cardiology》的一项研究，评估了LDL-C累积暴露、时间加权平均（TWA）LDL-C、青年和中年时期的LDL-C水平斜率与生命后期心血管疾病发病率的关联。

研究方法 

该研究对4项前瞻性队列研究的汇总数据进行了分析，包括ARIC、CARDIA、FHS-O和MESA研究。主要结局为冠心病（CHD）（定义为心肌梗死或冠心病相关死亡）、缺血性卒中和心力衰竭（心衰）事件。

由于4项队列研究的纳入标准都有年龄限制，并且没有直接测量早期和晚期的LDL-C水平（例如，ARIC研究只纳入了年龄＞45岁的参与者），研究者使用了多重插补方法来填补参与者18岁以后的LDL-C缺失值。

研究结果

该研究纳入了在18岁-60岁期间检测LDL-C水平的次数≥2次（间隔至少2年，且在40岁-60岁期间至少测定了1次）的参与者，总人数为18288例。参与者的平均年龄为56.4岁，女性占56.4%，糖尿病患者占13.2%，使用降脂药物和降压药物的患者各占12.3%、29.7%。在16年的中位随访期间，发生了1165例冠心病、599例缺血性卒中和1145例心衰事件。

研究发现，LDL-C水平与LDL-C累积暴露、时间加权平均LDL-C、LDL-C斜率存在中等程度的相关性（皮尔逊相关系数范围，0.6-0.7）。调整了中年时期的最新LDL-C水平和其他心血管疾病危险因素的多变量Cox比例风险回归模型显示，对于冠心病这一主要终点，LDL-C累积暴露的风险比为1.57（95% CI，1.10-2.23；趋势性分析p值=0.01），时间加权平均LDL-C的风险比为1.69（95% CI，1.23-2.31；趋势性分析p值＜0.001），LDL-C水平斜率的风险比为0.88（95% CI，0.69-1.12；趋势性分析p值=0.28）（如图1所示）。

图1 调整后的冠心病风险比

注：实线表示调整后的冠心病风险比，阴影区域代表95%CI。菱形符号代表参考值，在图A、图B、图C中分别代表 4000 mg/dL•年，100 mg/dL，0 mg/dL/y。

此外，在未使用过降脂药物的15626名参与者中，时间加权平均LDL-C水平也与冠心病有较强的关联性。未发现LDL-C累积暴露、时间加权平均LDL-C、LDL-C斜率与缺血性卒中或心衰存在关联。

结论

研究显示，无论中年LDL-C水平如何，青年和中年时期的LDL-C累积暴露和时间加权平均LDL-C与冠心病风险独立相关。结果表明，既往的LDL-C水平可以为制定冠心病的一级预防策略提供参考，在生命早期保持最佳的LDL-C水平可以减少终生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。

讨论

动脉粥样硬化病变进展缓慢，病程长达几年甚至几十年。数十年来，众多研究表明，LDL-C与动脉粥样硬化性心血管疾病风险密切相关，而降脂治疗可显著降低这一风险。对于降脂治疗开始的时机，目前还没有明确的界定。

血脂管理指南主要基于10年心血管事件风险来制定降脂治疗策略，而非终生动脉粥样硬化风险。因此，在40岁以下的成年人中，只有患家族性高脂血症、LDL-C水平显著升高（＞190mg/dL）或LDL-C≥160mg/dL且伴有早发心血管疾病家族史的患者，才符合降脂治疗的适应证。

该研究显示，冠心病风险随LDL-C累积暴露增加而增加，几乎呈线性关系，且独立于中年LDL-C水平；冠心病风险在时间加权平均LDL-C水平为100mg/dL时开始增加，明显低于目前的治疗阈值。因此，延迟轻中度LDL-C水平升高的年轻成人的降脂治疗（目前指南认可），不仅不利于心血管疾病预防，还可能导致心血管风险累积。

虽然目前尚未在年轻成人中进行随机临床试验，以明确在降脂治疗后动脉粥样硬化性心血管疾病事件风险是否会减少，但孟德尔随机化研究表明这种益处是存在的。此外，对家族性高胆固醇血症患者的研究表明，他汀类药物对预防年轻成人的动脉粥样硬化是安全有效的。如果能对年轻成人的高脂血症进行更积极的干预，就可能更有效地降低冠心病的发病率。

文献来源：

1.Zhang Y, Pletcher MJ, Vittinghoff E,et al. Association Between Cumulative Low-Density Lipoprotein Cholesterol Exposure During Young Adulthood and Middle Age and Risk of Cardiovascular Events. JAMA Cardiol. 2021 Dec 1;6(12):1406-1413. doi:10.1001/jamacardio. 2021.3508. PMID: 34550307; PMCID: PMC8459309.

2.Navar AM, Fonarow GC. Transforming the Paradigm for Lipid Lowering. JAMA Cardiol. 2021 Dec 1;6(12):1414. doi: 10.1001/jamacardio.2021.3517. PMID:34550298.