七大类口服降糖药：肾功能要求、作用机制、主要不良反应、使用禁忌，一文汇总

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引言：口服降糖药是临床应对糖尿病最为常用的“武器”，林林总总共七大类，内分泌科医生应如数家珍。根据最新公布的指南/说明书，本文对“肾功能与药物应用、作用机制、降糖疗效、额外获益”等内容进行了汇总整理，供各位老师参考。

肾功能与口服降糖药的应用

图1 慢性肾脏疾病KDIGO分级

图2 不同肾功能情况下各类口服降糖药的应用

一、二甲双胍

目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。

1.作用机制

通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。

2.降糖疗效

在我国2型糖尿病（T2DM）人群中开展的临床研究显示，二甲双胍的降糖疗效为HbA1c下降0.7%~1.0%。在500~2000 mg/d剂量范围之间，二甲双胍疗效呈现剂量依赖效应，疗效与体重无关。

3.用药注意

单独使用二甲双胍不增加低血糖风险，但二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险。

➤胃肠道反应：二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应。缓释片与普通片的疗效和总体胃肠道不良事件发生率相似。从小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法。在已经耐受低剂量二甲双胍的患者中继续增加二甲双胍的剂量不增加胃肠道不良反应。

➤二甲双胍与乳酸性酸中毒：关系尚不确定。

➤维生素B12缺乏：长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平下降。长期使用二甲双胍者可每年测定1次血清维生素B12水平，如缺乏应适当补充维生素B12。

➤肾功能不全与药物使用：双胍类药物禁用于肾功能不全［血肌酐水平男性＞132.6umol/L（1.5 mg/dl），女性＞123.8umol/L（1.4 mg/dl）或估算的肾小球滤过率（eGFR）＜45 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹］、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。正在服用二甲双胍者，eGFR为45~59 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹之间时不需停用，可以适当减量继续使用。

➤造影剂与药物使用：造影检查如使用碘化对比剂时，应暂时停用二甲双胍，在检查完至少48 h且复查肾功能无恶化后可继续用药。

二、磺脲类药物

磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。

1.作用机制

主要作用机制是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。

2.降糖疗效

磺脲类药物可使HbA1c降低1.0%~1.5%（去除安慰剂效应后）。

3.用药注意

➤低血糖：磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者中；

➤体重增加：磺脲类药物还可导致体重增加；

➤肾功能不全与药物使用：有肾功能轻度不全的患者如使用磺脲类药物宜选择格列喹酮。

三、格列奈类药物

格列奈类药物为非磺脲类胰岛素促泌剂，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。

1.作用机制与降糖疗效

此类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降空腹血糖作用，可使HbA1c降低0.5%~1.5%。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）。

在我国新诊断的T2DM人群中，瑞格列奈与二甲双胍联合治疗较单用瑞格列奈可更显著地降低HbA1c，但低血糖的风险显著增加。

2.用药注意

常见不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用。

四、噻唑烷二酮类（TZD）

TZD主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前在我国上市的TZD主要有罗格列酮和吡格列酮及其与二甲双胍的复方制剂。

1.降糖疗效

在我国T2DM患者中开展的临床研究结果显示，TZD可使HbA1c下降0.7%~1.0%（去除安慰剂效应后）。

2.用药注意

➤低血糖：TZD单独使用时不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖风险。

➤体重增加：体重增加是TZD常见不良反应，与胰岛素联合使用时表现更加明显。

➤水肿：水肿是TZD常见不良反应，与胰岛素联合使用时表现更加明显。

➤骨折和心力衰竭：TZD的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭［纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅱ级以上］、活动性肝病或氨基转移酶升高超过正常上限2.5倍、严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。

五、α‑糖苷酶抑制剂

国内上市的α‑糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。

1.降糖机制

α‑糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分的餐后血糖升高的患者。推荐患者每日2~3次，餐前即刻吞服或与第一口食物一起嚼服。

2.降糖疗效

在包括中国人在内的T2DM人群中开展的临床研究的系统评价结果显示，α‑糖苷酶抑制剂可以使HbA1c降低0.50%，并能使体重下降。在初诊的糖尿病患者中每天服用300mg阿卡波糖的降糖疗效与每天服用1500mg二甲双胍的疗效相当。

3.用药注意

➤胃肠道反应：α‑糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应（如腹胀、排气等）。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。

➤低血糖：独服用本类药物通常不会发生低血糖。用α‑糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。

六、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP‑4i）

目前在国内上市的DPP‑4i为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。

1.降糖机制

DPP‑4i通过抑制二肽基肽酶Ⅳ（DPP‑4）而减少GLP‑1在体内的失活，使内源性GLP‑1水平升高。GLP‑1以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌。

2.降糖疗效

在我国T2DM患者中的临床研究结果显示，DPP‑4i的降糖疗效（去除安慰剂效应后）为降低HbA1c 0.4%~0.9%，其降糖效果与基线HbA1c有关，即基线HbA1c水平越高，降低血糖和HbA1c的绝对幅度越大。多项荟萃分析显示，在不同的治疗方案或不同的人群中，去除安慰剂效应后5种DPP‑4i降低血糖的疗效相似。

3.用药注意

➤低血糖：单独使用DPP‑4i不增加发生低血糖的风险。

➤体重：DPP‑4i对体重的作用为中性。

➤肾功能不全与药物使用：在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用利格列汀不需要调整剂量。

七、钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）

目前在我国上市的SGLT2i有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净。

1.降糖机制

SGLT2i可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出。

2.降糖疗效

SGLT2i单药治疗能降低HbA1c 0.5%~1.2%，在二甲双胍基础上联合治疗可降低HbA1c 0.4%~0.8%。SGLT2i还有一定的减轻体重和降压作用。

3.心肾获益

SGLT2i在一系列大型心血管结局及肾脏结局的研究中显示了心血管及肾脏获益，包括恩格列净心血管结局研究（EMPA‑REG OUTCOME）、卡格列净心血管评估研究（CANVAS）、达格列净对心血管事件的影响（DECLARE‑TIMI 58）、评估艾托格列净有效性和安全性心血管结局（VERTISCV）试验、达格列净和心力衰竭不良结局预防（DAPA‑HF）研究、卡格列净和糖尿病合并肾病患者肾脏终点的临床评估研究（CRENDENCE）。

主要获益：

➤MACE终点：EMPA‑REGOUTCOME和CANVAS研究显示，恩格列净和卡格列净使MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险降低14%；

➤心力衰竭住院终点：EMPA‑REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE‑TIMI 58及VERTIS CV 研究显示，恩格列净、卡格列净、达格列净和艾托格列净均有效降低T2DM患者的心力衰竭住院风险；

➤肾脏结局终点：CRENDENCE研究显示，卡格列净降低肾脏主要终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30%；达格列净和慢性肾脏病不良结局预防（DAPA‑CKD）研究显示，达格列净使主要终点（eGFR下降≥50%、终末期肾病或因肾衰竭死亡）风险降低39%。

4.用药注意

SGLT2i单药治疗不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时则增加低血糖风险。因此，SGLT2i与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时应下调胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量。

➤SGLT2i与泌尿生殖道感染：SGLT2i的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染及与血容量不足相关的不良反应；

➤SGLT2i与糖尿病酮症酸中毒（DKA）：SGLT2i罕见不良反应包括DKA。DKA可发生在血糖轻度升高或正常时，多存在DKA诱发因素或属于DKA高危人群。如怀疑DKA，应停止使用SGLT2i，并对患者进行评估，立即进行治疗。此外，用药过程中还应警惕急性肾损伤。

➤肝功能不全与药物使用：SGLT2i在轻、中度肝功能受损（Child‑Pugh A、B级）患者中使用无需调整剂量，在重度肝功能受损（Child‑Phgh C级）患者中不推荐使用。

➤肾功能不全与药物使用：SGLT2i不用于eGFR＜30 ml·min⁻¹·（1.73 m²）⁻¹的患者。

参考资料：

[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2021,13(4): 315-409. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.

[2]中国老年2型糖尿病防治临床指南编写组, 中国老年医学学会老年内分泌代谢分会,中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢分会, 等. 中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）[J].中华内科杂志, 2022, 61(1): 12-50. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20211027-00751.

[3]相关药品说明书.