靳建军主任：ALK-TKI迭代升级，二代ALK-TKI阿来替尼治疗ALK融合阳性NSCLC患者疗效与安全性俱佳

间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因作为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点之一，素有“钻石突变”之称。 随着ALK靶向药物的迅速发展，ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经三代同堂。从第一代到第三代，ALK-TKI的应用为ALK融合阳性NSCLC患者带来瞩目的长生存获益。目前，在我国已用于临床的ALK-TKI有四种：一代ALK-TKI（克唑替尼）和二代ALK-TKI（阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼）。随着ALK-TKI的更新换代，这类患者的治疗策略又有何变迁？医脉通特别邀请到郑州大学第一附属医院靳建军主任分享ALK融合阳性NSCLC的治疗策略变迁。

ALK-TKI的问世助力ALK融合阳性NSCLC患者生存获益

ALK融合基因是NSCLC的重要驱动基因，2007年由日本学者Soda教授首次报告。ALK存在多种融合形式，其中，EML4为主要的融合伴侣基因。根据断裂位点不同，目前已发现20多种不同的EML4-ALK融合形式。ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合。ALK融合阳性NSCLC的发生率约为3%-8%，是比较罕见但较为凶险独特的肺癌亚型。考虑到我国肺癌患者基数大，ALK融合阳性NSCLC患者在临床中并不少见。ALK融合阳性NSCLC多见于下列患者：①年轻；②从不吸烟或曾吸烟者；③腺癌；④女性；⑤无EGFR或KRAS突变。

靳建军主任表示，在靶向治疗问世之前，化疗是NSCLC患者主要的治疗方案，但整体预后不容乐观，中位总生存期（OS）不超过1年。随着诊疗水平的提高，基于分子分型的靶向药物不断涌现，ALK-TKI的出现使ALK融合阳性NSCLC患者的生存期显著延长。

一代ALK-TKI治疗面临疾病快速进展及脑转移疗效不足的治疗困境

2011年，首个ALK-TKI克唑替尼（一代ALK-TKI）在美国获批上市，PROFILE 1014研究结果显示，与传统化疗相比，克唑替尼一线治疗ALK融合阳性晚期NSCLC显著延长患者的中位无进展生存期（PFS）（10.9个月 vs 7.0个月，P<0.001）和提高客观缓解率（74% vs 45%，P<0.001）。克唑替尼良好的疗效迅速奠定了其在ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗中的地位，成为ALK-TKI的先锋者，后续二代ALK-TKI和三代ALK-TKI先后获批上市。 然而，一代ALK-TKI克唑替尼治疗ALK融合阳性晚期NSCLC患者面临以下困境：①患者通常接受克唑替尼治疗1年左右会出现耐药等疾病进展；② ALK融合阳性NSCLC患者脑转移发生率非常高，克唑替尼（P-糖蛋白的底物）血脑屏障透过率低，无法达到在颅内控制疾病所需的暴露量，因此，克唑替尼对于脑部进展的控制疗效不足；③克唑替尼安全性有待提高，PROFILE 1007研究结果显示，在ALK融合阳性NSCLC患者中，发生频率≥5%的不良事件（视觉障碍、腹泻、恶心、呕吐、便秘、肝酶升高、水肿、上呼吸道感染、味觉障碍和头晕）在克唑替尼治疗组中较化疗组更常见。

二代ALK-TKI百花齐放，阿来替尼疗效与安全性俱佳

随着二代ALK-TKI陆续获批上市，ALK融合阳性NSCLC的治疗逐渐进入“2+X”治疗时代。与一代ALK-TKI相比，高选择性二代ALK-TKI取得了更长的PFS突破。二代ALK-TKI阿来替尼是《国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南 2022.版本1》、《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南：转移性非小细胞肺癌的诊断、治疗和随访》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 2021》三大NSCLC诊疗指南一致推荐的优选方案。

多项临床研究证实了二代ALK-TKI阿来替尼优越的疗效。2017年ASCO年会首次公布了ALEX研究结果，数据显示，与克唑替尼相比，阿来替尼一线治疗ALK融合阳性NSCLC患者显著降低疾病进展风险53%（HR=0.47, P <0.0001）；2019年ESMO年会公布最终PFS的结果显示，阿来替尼组患者的中位 PFS直达34.8个月，显著高于克唑替尼组（中位PFS：10.9 个月，P<0.001）。阿来替尼是首个与克唑替尼相比在OS方面存在明显临床获益的二代ALK-TKI；2020年ASCO年会更新的ALEX研究数据显示，阿来替尼组的中位OS显著优于克唑替尼组（未达到 vs 57.4个月，HR=0.67，95%CI：0.46～0.98，P=0.0376)，阿来替尼组和克唑替尼组5年OS率分别为62.5%和45.5%，这意味着在阿来替尼一线治疗的患者中，共有62.5%活过了5年。

在脑转移疗效方面，与克唑替尼不同，阿来替尼不是P-糖蛋白的底物，其具有较高的脑-血浆比，即在血脑屏障有较高的通过率。阿来替尼能够有效延缓ALK融合阳性NSCLC患者脑转移发生或进展风险。2019年ESMO年会上公布的ALEX研究亚组分析数据显示，对于基线合并中枢神经系统转移患者，阿来替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为25.4个月和7.4个月（HR=0.37, 95%CI:0.23～0.58）。

在安全性方面，根据现有的ALK-TKI研究进行间接对比，阿来替尼较其他ALK-TKI安全性相对较好。2017年发布在《新英格兰医学杂志》的ALEX 研究（阿来替尼 vs 克唑替尼）数据显示，阿来替尼组和克唑替尼组的≥3级不良反应率分别为41.0%和50.0%；2021年ESMO大会公布的ALTA-1L研究（布加替尼组 vs克唑替尼）和2020年ESMO大会公布的Crown 研究（劳拉替尼 vs 克唑替尼）的数据显示，布加替尼组和克唑替尼组的≥3级不良事件发生率分别为70%和56%，劳拉替尼组和克唑替尼组的≥3级不良事件发生率分别为72.5%和55.6%。

ALK-TKI“2+X”时代，选药兼顾疗效、安全性、可及性及耐药后的选择

靳建军主任指出，在临床上，ALK融合阳性NSCLC患者一线治疗选择时会考虑以下因素：疗效、安全性、可及性、耐药后的选择等多方面的因素。国内多个主流的ALK-TKI已经纳入医保，如阿来替尼已于2020年1月进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，进一步减轻ALK融合阳性NSCLC患者的经济负担。随着数据的不断更新，不同因素间的考量是在动态发展变化的，现阶段这几个因素中平衡最好的就是阿来替尼，疗效（中位PFS长达三年、OS数据阳性以及高血脑屏障透过率）和安全性均具有优势，并且目前越来越多的数据表明阿来耐药后用其他二代ALK-TKI也有效。

总结

ALK融合阳性NSCLC的发生率约为3%-8%，由于我国肺癌患者基数大，这类患者在临床中并不少见。在ALK-TKI靶向药物问世以前，既往ALK融合阳性NSCLC 患者的治疗手段以传统化疗为主，疗效有限且预后不佳。虽然一代ALK-TKI克唑替尼的疗效显著优于传统化疗，但克唑替尼一线治疗后通常在1年内出现疾病进展，脑转移疗效控制不佳，安全性有待提高。随着二代ALK-TKI的临床数据不断更新，二代ALK-TKI阿来替尼的疗效、血脑屏障渗透率及安全性优势凸显。基于其优越的中位PFS（直达3年）、显著的OS获益、高血脑屏障透过率以及良好的安全性等优势，阿来替尼成为了ALK融合阳性NSCLC患者的一线治疗优选ALK-TKI。