2022-01-19 09:57:26来源：医脉通阅读：15次
2021年是食管癌（EC）和胃癌（GC）治疗的变革之年，基于CheckMate-577、CheckMate-649、KEYNOTE-590和KEYNOTE-811四项临床研究，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了免疫疗法在胃食管癌中的应用，或将改变早期和晚期疾病的治疗格局。
胃食管癌治疗现状
虽然有进一步改进的空间，但传统的手术、放疗和化疗无法实现极大地改善癌症患者的疗效，因此需要探索新的治疗方法。近年来，人们将目光更多地集中在肿瘤免疫疗法。免疫疗法的成功革命性地改变了癌症治疗的效果，在肺癌、黑色素瘤等领域照亮了患者的生存之路。免疫疗法与传统的手术、放疗和化疗并列齐驱，成为治疗癌症的四大支柱。虽然“免疫疗法”是一个广泛的术语，但目前主要指的是免疫检查点抑制剂（ICI）。将ICI纳入EC和GC的治疗已经取得了进展，改写了EC和GC的治疗模式。
免疫原性
免疫系统在控制肿瘤生长和进展中发挥着重要作用。癌症基因组图谱（TCGA）项目对295例原发性胃腺癌和164例EC进行了全面的分子评估。在GC中，TCGA组鉴定出了基因组和分子类型，主要有两种GC—EpsteinBarr病毒（EBV）感染肿瘤和微卫星不稳定肿瘤（MSI）—能上调免疫相关遗传通路。EBV感染的GC亚型表现为较高频率的PIK3CA突变、DNA极度高甲基化、JAK2、程序性死亡-配体1（PD-L1）和PD-L2扩增。此外在切除的肿瘤中也可以发现肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这与预后密切相关。同时在接受新辅助化疗的EC患者中，有应答者的TIL密度高于无应答者，因此CD3+细胞密度被发现是一个独立的预后因素。肿瘤中存在的TIL所证明的免疫反应不足以完全消除肿瘤，免疫逃逸已经发生。
PD-L1作为最引人注目的免疫逃逸生物标志物，已被证明在食管鳞状细胞癌（ESCC）进展中发挥关键作用。PD-L1作为一种预测性生物标志物，除了反映免疫原性外，还具有治疗相关性。PD-L1联合阳性评分（CPS）是所有PD-L1表达细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）与所有肿瘤细胞数量的比值，与最初使用的肿瘤比例评分（TPS）相比，被证明是一种更好的预测性生物标志物。
胃食管癌后线免疫治疗
ICI最早在化疗难治性EC和GC中进行了临床试验。帕博利珠单抗治疗晚期EC和GC的早期评估结果显示均具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）分别为33%和30%。基于这一结果，研究者进一步开展了II期KEYNOTE-059研究。该研究纳入了既往接受过二线及以上治疗的转移性GC患者，以评估帕博利珠单抗的疗效。结果显示ORR为16.4%，PD-L1阳性患者的ORR为22.7%，而PD-L1阴性患者的ORR为8.6%。
ATTRACTION-2研究纳入了既往两次全身治疗失败的晚期胃/食管胃交界部癌（GC/GEJC）患者，接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗。2年随访结果显示纳武利尤单抗显著降低死亡风险38%，两组的中位总生存期（OS）为5.26 vs 4.14个月（HR 0.62，P＜0.0001）。纳武利尤单抗组的1年生存率达27.3%（化疗组为11.6%），2年生存率为10.6%（化疗组为3.2%）。
抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和抗程序性死亡受体1（PD-1）免疫联合疗法在临床前研究中表现出显著的获益。CheckMate-032是一项开放标签、I/II期、多队列试验，评估纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合应用于有疾病进展或至少一种化疗耐受不良的晚期胃食管癌患者的安全性和有效性。160名患者参与随机分配，分别接受纳武利尤单抗3mg/kg（NIVO3）每2周，纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg（NIVO1 + IPI3）每3周，共4个周期，或纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg（NIVO3 + IPI1）每3周，共4个周期。所有方案之后每2周使用NIVO3，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。该研究发现，在NIVO1 + IPI3治疗的患者中观察到最高的ORR为24%。NIVO3和NIVO3 + IPI1治疗组的ORR分别为12%和8%。NIVO3组、NIVO1 + IPI3组和NIVO3 + IPI1组12个月的OS率分别为39%、35%和24%。NIVO1 + IPI3组≥3级不良事件发生率最高（47%），20%的患者因治疗相关不良事件而停止治疗。
KEYNOTE-181研究是一项全球多中心、随机、对照、开放的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗对比单药化疗二线治疗晚期或转移性EC或GEJC的疗效和安全性。全球队列数据表明，在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS为9.3个月，而单药化疗组的中位OS仅为6.7个月，达到了主要研究终点之一。在ESCC中，帕博利珠单抗组的OS也有临床意义上的改善，达到8.2个月，化疗组为7.1个月（HR 0.78；95% CI 0.63-0.96；P=0.0095）。
胃食管癌一线免疫治疗
KEYNOTE-590是一项随机、双盲、III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗对比用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌（ESCC、腺癌和SiewertⅠ型GEJC）的疗效和安全性。研究主要终点是OS和无进展生存期（PFS）。次要终点包括ORR，缓解持续时间（DoR）和安全性。总的来说，该研究该研究达到了OS和PFS的主要终点，相比当前的标准一线化疗方案，帕博利珠单抗联合治疗方案在整体研究人群，以及各研究亚组人群的治疗中显示了具有统计学意义和临床意义的OS和PFS的改善。其中，亚洲人群在OS（HR=0.64，95%CI 0.51-0.81）和PFS（HR=0.59，95%CI 0.47-0.73）方面的获益更为显著。
CheckMate-649和ATTRACTION-4研究评估了纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃食管癌患者的疗效。CheckMate-649研究是一项随机III期临床试验，在既往未经治疗的局部晚期或转移性GC/GEJC（HER2阴性或未知）患者中评估基于奥沙利铂的一线化疗（FOLFOX或CAPOX），化疗加纳武利尤单抗或伊匹木单抗/纳武利尤单抗的疗效和安全性。根据PD-L1表达（≥1%或<1%）、ECOG表现状况、地理区域和化疗方案对患者进行分层。研究主要终点为与单独化疗相比，纳武尤利单抗联合化疗用于PD-L1 CPS≥5患者的OS，以及基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS。关键次要终点包括接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的CPS≥1患者以及所有随机患者的OS，以及接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比单独化疗治疗患者的OS及至症状恶化时间（TTSD）。最终结果表明，对于CPS≥5 的患者，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.4个月，与单独化疗组相比（11.1个月），死亡风险降低29%，；纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为7.7个月，与单独化疗组相比（6个月），癌症进展或死亡风险降低32%；双主要终点均以P<0.0001的结果通过了假设检验。ATTRACTION-4与CheckMate-649研究相似，不同之处在于它仅在亚洲患者中进行，这项研究并没有发现与CheckMate-649相似的OS改善，但证实了PFS的明显改善。
尽管CheckMate-649和 ATTRACTION-4研究都提示一线PD-1抑制剂联合化疗能有获益，但是这些研究入组中国人群有限，对中国人群的指导意义尚有待商榷。ORIENT-16是中国首个证实免疫联合化疗一线治疗晚期GC全人群显著获益的随机双盲III期研究。结果显示，信迪利单抗联合化疗在全人群中显示出OS显著获益和PFS显著延长。各亚组包括不同CPS表达人群OS均获益。
HER-2阳性GC是一类特殊类型的GC，约占全部GC的15%左右。KEYNOTE-811是帕博利珠单抗联合化疗+靶向治疗用于HER2阳性转移性GC/GEJC的随机III期临床研究。研究结果显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的ORR达到74.4%，较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了22.7%。基于该研究结果，2021年5月，美国FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期GC的一线治疗。
食管鳞状细胞癌一线免疫治疗
如上所述，免疫治疗已被证明对ESCC有效。最近，有许多研究着眼于抗PD-1疗法在这一EC亚群一线治疗中的应用。随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验ESCORT-1st研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂一线治疗的有效性和安全性。其研究结果显示，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS（15.3月vs 12.0月），降低30%的死亡风险，同时也显著延长患者的中位PFS（6.9月vs 5.6月），降低44%的疾病进展风险。卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR更高（72.1% vs 62.1%），持续缓解时间更长（DoR，7.0个月 vs 4.6个月）。
此外，JUPITER-06研究纳入514例初治的晚期或转移性ESCC患者，按1:1随机分配到特瑞普利单抗联合紫杉醇+顺铂化疗（TP方案）或安慰剂+TP方案组。与安慰剂相比，特瑞普利单抗的OS有显著改善，中位OS分别为17.0 vs. 11.0个月，1年OS率分别为66.0% vs. 43.7%。与安慰剂相比，特瑞普利单抗在PFS方面也有显著改善。
局部晚期食管癌免疫治疗
CheckMate-577是一项III期试验，旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于新辅助同步放化疗（CRT）后序贯手术，术后未达pCR的可切除局部晚期EC/GEJC患者的疗效与安全性。研究共入组了794例患者，2∶1随机分配至接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗，总计治疗时长为1年。接受纳武利尤单抗治疗的89例（17%）患者和接受安慰剂治疗的40例（15%）患者检测到PD-L1阳性（TPS≥1%）。分析表明，57%的纳武利尤单抗组患者和54%的安慰剂组患者基线PD-L1 CPS≥5。首次分析发现，至少随访6.2个月时，纳武利尤单抗辅助治疗使患者的中位无病生存期（DFS）翻倍，达22.4个月，可降低31%疾病复发或死亡风险（对照组11.0个月，HR=0.69，P=0.0003）。与GEJC相比，EC患者的疾病复发或死亡的HR更有利，尽管随着随访时间的延长，纳武利尤单抗优于原始HR（0.87）。基于该研究结果，纳武利尤单抗于2021年5月在美国获批，成为全球首个EC辅助免疫疗法。
EORTC VESTIGE、KEYNOTE-585等试验正在进行中，以评估检查点抑制剂在局部晚期胃食管癌中的作用，期待这些试验的结果。
小结
近年来，免疫疗法，特别是ICI联合治疗已经改变了许多癌症的治疗模式。在EC和GC中我们也看到了ICI的影响力，在一定程度上已经成为了治疗标准。在免疫治疗中，识别预测反应的生物标志物是一个重要的挑战，免疫治疗方案的选择，以及筛选最有可能获益的患者将是未来的研究方向。
参考文献：
Weadick C S, Duffy A G, Kelly R J. Recent advances in immune-based approaches for the treatment of esophagogastric cancer[J]. Expert opinion on emerging drugs, 2021