韩苏军教授：肌层浸润性膀胱癌研究进展与方向
2022-01-19 18:00:00来源：医脉通阅读：14次
编辑：小园XY
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1月8日，由北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会、北京医学奖励基金会共同主办“2022北京泌尿肿瘤青年论坛”胜利召开。会议期间，中国医学科学院肿瘤医院韩苏军教授分享了肌层浸润性
韩苏军 教授
中国医学科学院肿瘤医院 泌尿外科
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科副主任医师
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会青年委员
北京肿瘤学会委员
北京肿瘤学会泌尿肿瘤专业委员会委员兼秘书
北京癌症防治学会泌尿肿瘤专委会委员兼秘书长
北京泌尿外科学会青委会委员
北京抗癌协会青年理事
北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员兼秘书
北京中西医结合学会泌尿外科专业委员会委员
北京医学会泌尿外科分会数字泌尿外科学组委员
中国抗癌协会光动力学会委员
MIBC新辅助治疗研究进展
基于I级证据，以
指南推荐：顺铂为基础的新辅助化疗
1.NCCN 2021 V2膀胱癌指南的新辅助化疗方案：
首选方案：DDMVAC方案（剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、
其他推荐方案：CMV（顺铂、甲氨蝶呤和长春碱）（3个周期）
2.EAU 2021膀胱癌指南推荐的新辅助化疗：
对于T2-4a、CN0M0患者，推荐以顺铂为基础的新辅助联合化疗（强推荐）；
不适合顺铂为基础的联合化疗患者，不给予新辅助化疗（强推荐）；
仅在临床试验条件下考虑给予新辅助免疫治疗（强推荐）。
顺铂不耐受人群研究进展
对于顺铂不耐受人群，目前开展的关于新辅助免疫治疗的研究（PURE-01[
顺铂耐受人群研究进展
对于顺铂耐受人群，目前开展的四项II期研究显示，度伐利尤单抗+GC、阿替利珠单抗+GC、帕博利珠单抗+GC、纳武利尤单抗+GC治疗铂耐受MIBC的pCR率（pT0）分别为34%、44%、36%、34%。
近期，中国研究者也开展了一项单臂、多中心探索性II期临床研究，旨在评估
结果显示，截至2021年7月10日，17例患者完成主要疗效评估，cT2/cT3-4/cN＋的比例分别为52.9％、47.1％、5.9％，有9例患者（52.9％）达到pCR（pT0N0），10例（58.8％）达到病理降期（≤pT1N0）；PD-L1（CPS≥10）患者pCR率为33％（1/3），PD-L1（CPS＜10）患者pCR率为63％（5/8）；末次用药至手术的中位时间为4.71周，没有患者因不良事件延迟手术，没有发生非预期手术并发症。3级及以上不良事件发生率为44.4%，安全性与既往报道一致。
卡瑞利珠单抗联合GC新辅助治疗MIBC与既往数据对比
基于前期取得了较好的数据，邢念增教授牵头开展了后续随机对照研究。研究计划纳入106例患者，入组患者将接受卡瑞利珠单抗+GC或GC方案。期待研究结果的公布。
MIBC保留膀胱治疗研究进展
新辅助治疗达到CR的患者能否进行保膀胱治疗？研究者已开展多项研究。
HCRN GU 16-257研究
HCRN GU 16-257研究是一项II期研究，旨在评估经尿道膀胱肿瘤电切术（TURB-t）+GC+纳武利尤单抗+选择性保膀胱用于MIBC患者的疗效。该研究在2021 ASCO大会上公布结果，研究纳入铂类耐受的cT2-4aN0M0膀胱癌患者，TURBT之后接受4周期GC+纳武利尤单抗治疗，获得临床完全缓解（cCR）患者接受纳武利尤单抗维持治疗，其他患者接受根治性膀胱切除术（RC）。主要研究终点为cCR率和cCR预测2年无转移生存的能力，次要终点为基因突变对cCR的影响。
结果显示，研究共纳入76例患者，cCR率为48％，结果与新辅助研究类似。cCR患者原位复发26％（8/31），6例接受了手术，初期膀胱保留率为36％。高TMB（≥10 mut/Mb[P=0.02]）或ERCC2突变（p＝0.02）与cCR或pT0相关。该研究采用免疫联合治疗，并对不同结果患者进行个体化治疗，这体现了目前MIBC治疗的精准医疗分层和全程管理。
NCT02621151研究
保留膀胱三联疗法（TMT）是临床上局部MIBC的标准治疗方案，帕博利珠单抗在MIBC新辅助治疗中显示出活性，与TMT联用有望改善疗效。一项多中心II期研究（NCT02621151）评估了帕博利珠单抗+TURB+（帕博利珠单抗+吉西他滨）+放疗（RT）（四联疗法）治疗MIBC的疗效。
研究纳入不接受或不耐受RC手术患者，入组患者先接受帕博利珠单抗2~3周，再行最大化TURB，再接受全膀胱RT+吉西他滨+帕博利珠单抗治疗。主要终点为2年保留膀胱无病生存率（BIDFS）。结果显示，12周CR率为83%，1年BIDFS率为77%。可见，联合治疗尤其是增加放疗的TMT可提高局部控制率。
IMMUNOPRESERVE-SOGUG研究
保留膀胱的综合治疗是根治性膀胱癌切除术的替代方案。IMMUNOPRESERVE-SOGUG研究是一项II期研究，旨在探索TURB+双免疫联合（度伐利尤单抗+曲美木单抗）+RT在MIBC保膀胱治疗中的可行性和有效性。
研究纳入不接受或不耐受RC手术的cT2-4aN0M0期患者，先给予患者TURBT，然后行度伐利尤单抗+曲美木单抗（Q4W，3周期），2周后开始常规分割放疗（盆腔：46Gy；膀胱：64-66Gy），无残留者（TURB评估）给予保膀胱；仍有肿瘤残留或复发的患者接受挽救性膀胱切除术，主要终点为CR率。结果显示，26例患者达到完全缓解（CR），CR率为81%，6个月完整膀胱无病生存率（DFS）、OS率分别为76%、93%。该研究同样体现出MIBC患者的免疫联合治疗和个体化分层治疗。
上述三项研究显示， HCRN GU 16-257研究、NCT02621151、IMMUNOPRESERVE-SOGUG研究的cCR率分别为48%、83%、81%；膀胱保留率分别为36%、77%（1年）、76%（6个月）。加入放疗后的cCR率有明显提升，研究结果有待进一步验证，并期待更多研究结果。
未来探索
目前，有多项研究正在探索放化疗+免疫治疗在保留膀胱治疗中的疗效。III期SWOG/NRG 1806目前正在入组，旨在探索阿替利珠单抗+同步放化疗（CRT）vs CRT保膀胱策略的疗效。III期KEYONTE-992目前也正在入组中，旨在评估帕博利珠单抗+CRT vs CRT的疗效。期待更多保膀胱策略的更新。
MIBC辅助治疗研究进展
CheckMate274研究
IMvigor010研究是首个评估MIBC免疫辅助治疗的III期临床研究，结果为阴性。而CheckMate274研究结果为阳性，可改善患者DFS。CheckMate274是一项多中心、随机双盲III期研究，旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于根治术后高危肌层浸润性尿路上皮癌的疗效。
研究纳入709例高危肌层浸润性尿路上皮癌患者，包括新辅助化疗后分期为pT2-T4a或淋巴结阳性及不适合/拒绝接受新辅助顺铂化疗的pT3-4及淋巴结阳性患者。结果显示，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位DFS分别为21个月和10.9个月（HR=0.7，P＜0.001）；PD-L1≥1患者中，两组的中位DFS分别为未达到和10.8个月（HR=0.53，P＜0.001），DFS改善更为明显。
韩教授强调，临床实践中要进行个体化治疗，并不是每位患者都要接受一种新的治疗方案，每增加一种治疗方案就会增加不良反应。
CheckMate274研究亚组分析显示，对于体能状态好的患者，可优先选择免疫辅助治疗；膀胱癌（下尿路肿瘤）可优先选择，淋巴结阳性、先前行含铂新辅助化疗、PD-L1阳性（PD-L1≥1%）更可能从辅助治疗中获益。
IMvigor010研究
III期IMvigor010研究探索了阿替利珠单抗辅助治疗高危肌层浸润性尿路上皮癌的疗效。阿替利珠单抗并未改善ITT人群患者的DFS和OS。但是进一步分析发现，ctDNA具有较好的预后和预测价值：ctDNA阴性患者预后（DFS、OS）优于ctDNA阳性患者；ctDNA阳性患者可从免疫辅助治疗中获益，而ctDNA阴性患者不能从中获益。
按ctDNA分层患者的DFS和OS
阿替利珠单抗和安慰剂组的ctDNA清除率分别为18.18%和3.8%（P=0.00408）。研究还发现，ctDNA阳性转阴患者的DFS优于未转阴者，接受阿替利珠单抗治疗ctDNA转阴患者生存获益最明显。
IMvigor011研究
基于IMvigor010研究的以上研究结果，研究者开展了IMvigor011研究，2021年ESMO大会上研究者公布了设计方案，研究旨在评估阿替利珠单抗对比安慰剂用于ctDNA阳性高危MIBC术后辅助治疗的疗效。研究纳入膀胱切除后21个月内ctDNA阳性患者。类似IMvigor011研究这种精准分层指导的研究是未来的发展方向。
未来探索
此外，目前对于MIBC围手术期的治疗，有新辅助治疗+辅助治疗“三明治”新模式的探索，也体现了目前的“个体化+联合+全程管理”治疗模式，包括KEYNOTE-866（顺铂耐受MIBC患者）和KEYNOTE-905研究（顺铂不耐受MIBC患者），期待研究结果的公布。
结语
MIBC治疗目标：延长生存，改善生活质量，提高治愈率，提高保留膀胱率。
MIBC治疗方向：一是联合治疗，包括药物联合、不同治疗方式和MDT讨论；二是个体化治疗即精准治疗；三，全程管理是保留膀胱治疗的重要方向。