大咖探“奥” | 李玉华教授&李文瑜教授：药物可及性和规范化同步，奥妥珠单抗惠及更多B细胞淋巴瘤患者

近年来，血液肿瘤的治疗策略日新月异，在理论和临床实践方面都取得了诸多进展。如今大部分B细胞淋巴瘤患者都能得实现长期生存，但目前仍然面临着无法治愈、复发率高的治疗困境，患者的治疗需求亟待满足。立足临床需求，聚焦B细胞淋巴瘤的治疗进展，医脉通特别邀请南方医科大学珠江医院李玉华教授和广东省人民医院李文瑜教授接受采访，分享在新药时代下B细胞淋巴瘤的治疗策略。

医脉通：请您结合临床经验，谈谈我国B细胞淋巴瘤的治疗现状？

李玉华教授：自20世纪90年代末利妥昔单抗上市以来，免疫治疗成为恶性淋巴瘤，特别是B细胞淋巴瘤治疗不可或缺的部分，随着新的免疫治疗药物的不断涌现，B细胞淋巴瘤已经进入了免疫治疗的新时代。B细胞淋巴瘤根据自然病程可分为三种类型，即惰性、侵袭性和高度侵袭性淋巴瘤。在临床中，部分侵袭性B细胞淋巴瘤可以通过化疗或靶向治疗等途径达到治愈，如最常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）近半数可以治愈，但仍有30%-50%的患者出现了难治或复发（R/R）；惰性淋巴瘤尽管可以通过控制疾病发展，但仍然不可治愈，容易反复复发，且每次复发伴随患者生存期缩短，生活质量也会明显降低。尽管如此，作为临床医生依然希望能够进一步提升侵袭性淋巴瘤的治愈率，改善惰性淋巴瘤患者的生活质量，让其获得与同龄人一样的寿命。

李文瑜教授：近年来B细胞淋巴瘤发病率逐年增高，在过去15年中，中国抗淋巴瘤新药临床试验取得了长足发展，患者有了更多的治疗选择，但是生存情况仍然亟待改善。最新数据显示，2020年中国新发非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者约9.3万例，死亡5.4万例。作为淋巴瘤专科，我科室每年大概400多例新发淋巴瘤病例，超半数是B细胞淋巴瘤，惰性淋巴瘤患者数量近年来也越来越多，但是仍然无法根治。近年来，惰淋的治疗进展迅速，以新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗为代表的新药展现出了出色的疗效和安全性，相信随着新药的不断涌现，免疫治疗药物联合小分子靶向药物可能替代传统化疗，成为B细胞淋巴瘤治疗的主要手段。

医脉通：如您所说，众多新药的出现已经极大地提高了B细胞淋巴瘤的疗效，但是随着时间的推移，患者往往会出现复发，最终导致难治几率加大。如何改善复发/难治B细胞淋巴瘤患者的疗效及生存同样是当下的研究热点，请您分享一下B细胞淋巴瘤复发难治方面值得关注的进展？

李玉华教授：以最常见的惰性淋巴瘤FL为例，国外研究显示虽然FL患者的总体预后较好，但是仍有20％启动一线治疗后２年内进展或复发（POD24），10％-70％FL患者病程中向高侵袭性淋巴瘤转化，每年转化率为３％，这两类患者预后均差。中国患者POD24的发生率较西方可能更高，近日《临床血液学杂志》发表的一篇国内单中心分析显示，有24.1%的FL患者在２年内会复发进展，新药时代下B细胞淋巴瘤的治疗方案较之前单纯的放化疗时代已经得到大大改善，但仍然需要重视复发难治这一问题。

提高复发患者的缓解率和生存结局也是当前探索新型治疗方案的主要方向之一。LYSA Ⅱ期临床研究评估了奥妥珠单抗（GA101）+维奈克拉（Venetoclax）+阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗R/R B细胞淋巴瘤（包括FL/边缘区淋巴瘤[MZL]）的疗效和安全性。FL队列（n=58）的中位随访时间为14.5个月，ORR为53.6%，其中30.4%的分子学缓解（CMR）。MZL队列（n=20）的中位随访时间为11.9个月，ORR为66.76%（完全缓解[CR]16.7%、部分缓解[PR]50%）。这项多中心研究在R/R FL和MZL队列中的疗效均较为持久，只有21.4％的患者出现复发/进展。该三联方案未带来非预期毒性。G-Ven-Ate三联治疗方案耐受性良好，不会引起预期外的毒性。与其他新型治疗方案比，诱导结束时ORR似乎可以与迄今为止具有持久缓解的其他新型方案相媲美，期待未来这一联合方案未来在B细胞淋巴瘤的应用前景。

李文瑜教授：奥妥珠单抗联合来那度胺（Glen）应用于初治FL和复发难治FL均显示出具有临床意义的疗效，在初治FL中，2年PFS率可高达96%；在复发难治FL中，2年PFS率可达74%，有望为FL患者带来疗效更优的无化疗方案。对于先前利妥昔单抗难治的FL患者，Glen方案同样是可行的治疗选择。随着研究的深入，希望惰性淋巴瘤能成为慢性疾病，提高深度缓解率，延长患者的疾病稳定和控制时间，提高患者生活质量，延长患者OS，甚至达到治愈。

医脉通：诸如CLL14研究等也为慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）患者带来了新的治疗希望，在此能否请您深入谈一谈该话题？

李文瑜教授：在CLL治疗领域，近两年主要聚焦于BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂、新型人源化抗CD20单抗奥妥珠单抗，既往CLL/SLL都是终身服药，虽然疗效较好，但是真实世界的患者往往因不良反应导致停药，生存状况往往不如临床试验，因此十分期待未来CLL固定疗程在真实世界的广泛应用。

CLL14研究的最新疗效和安全性数据显示，固定疗程的维奈克拉联合奥妥珠单抗方案与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗方案相比，可带来更长的PFS和更高的深度缓解率。大多数患者在完成维奈克拉联合奥妥珠单抗治疗三年后仍未复发。虽然具有TP53突变/缺失等不良预后的患者预后仍较差，但固定疗程的维奈克拉联合奥妥珠单抗仍然是初治伴合并症CLL患者的有效治疗方案。对于年轻患者，我们希望能通过固定疗程让患者更好地回归正常工作和生活；对于老年患者，可以减少常年服用靶向药物带来的长期毒副作用，未来固定疗程的广泛应用可能会给CLL/SLL的治疗格局带来巨变。

医脉通：请您分享一下奥妥珠单抗的临床应用经验，并谈谈您对于B细胞淋巴瘤的治疗有何展望？

李玉华教授：奥妥珠单抗今年在中国首个获批的适应症是FL，但该药在国外已经应用8年，疗效和安全性均展示出明显获益。目前我科室已经有2例患者进行了奥妥珠单抗输注，输注过程安全性良好，目前这2例患者还在疗效评估，结合既往奥妥珠单抗相关研究在疗效上的显著提升，相信以奥妥珠单抗为基础的治疗方案能够成为B细胞淋巴瘤患者的治疗优选。

可及性与规范化使用同步，自奥妥珠单抗获批后，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会就着手启动《奥妥珠单抗临床用药指导原则中国专家共识（2021年版）》的制定，综合考虑现有国内外临床研究证据和我国临床实践，从作用机制，用法用量和有效性研究等方面进行了详细解读，共识发布当月，奥妥珠单抗纳入新版国家医保，使药物可及性大大增加，有望帮助患者实现临床获益最大化。

李文瑜教授：目前对淋巴瘤的药物研究主要集中在表面抗原的靶向治疗、淋巴瘤细胞发病的信号通路、免疫微环境的调节等方面。为提高生存期和耐受性，FL的治疗模式已逐步聚焦于靶向、免疫药物，越来越多的初治患者从一线治疗中获得治愈，R/R患者也拥有了更多选择和尝试的机会，“无化疗”时代指日可期。现在CAR-T细胞治疗的缓解率也很高，但后续的复发问题也需要考虑结合新药物，联合使用奥妥珠单抗维持治疗也是可探索的方向。

除了惰性淋巴瘤，临床医生也很关心侵袭性高的DLBCL。省级三甲医院DLBCL病例数占淋巴瘤总数的30%-40%，县/市/区级医院可能会更高。现在大家关注的CAR-T细胞治疗，针对复发难治DLBCL有30%-40%的患者能根治，此外抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体也已经进入快速发展阶段，多项临床试验都在国内如火如荼地开展，相信未来两年抗肿瘤新药会呈现爆发式增长，让更多淋巴瘤患者获得长期生存、提高生活质量。

李玉华 教授

主任医师，教授，医学博士，博士（后）研究生导师 

南方医科大学珠江医院血液科科室主任

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会常委

中国人类遗传资源管理专家

中国抗癌协会第四届血液肿瘤专业委员会细胞治疗学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤工作组专家委员会委员

广东省医师协会血液学分会副主任委员

广东省女医师协会血液病学专业委员会主任委员

广东省免疫学会临床免疫学专业委员会副主任委员

广东省药学会第十七届理事会血液科用药专家委员会常

李文瑜 教授

主任医师、硕士生导师、医学博士

广东省人民医院肿瘤中心淋巴瘤科行政主任

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员 

广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员 

广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

美国血液协会会员

CACA青年委员会委员