陆国平教授：脂蛋白(a)筛查指征是什么？治疗药物有哪些？｜GW-ICC 2021

近年来，降脂治疗进展迅速。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要干预靶点。然而，许多患者在接受降LDL-C治疗后，仍有残余ASCVD风险。有研究发现，无论LDL-C水平如何，Lp(a)升高都会使心血管事件风险增加，提示Lp(a)是独立于LDL-C的心血管危险因素。

在第32届长城心脏病学大会（GW-ICC 2021）上，上海交通大学医学院附属瑞金医院的陆国平教授结合最新指南对Lp(a)筛查指征进行了详细讲解，并总结了降低Lp(a)水平的治疗策略。

Lp(a)与心血管疾病

Lp(a)是一种在肝脏中产生的致动脉粥样硬化的脂蛋白，由低密度脂蛋白（LDL-C）样颗粒和载脂蛋白(a)[Apo(a)]构成（如图1）。电镜下Lp(a)呈球形，直径约21nm，密度约1.05-1.10g/ml，电泳时Lp(a)在前β与β区带之间的位置。Lp(a)水平主要由基因决定，不受饮食或运动的影响。

图1 Lp(a)的结构

Lp(a)可通过促动脉粥样硬化、抗纤维蛋白溶解和促炎作用增加心血管疾病（CVD）的风险，特别是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄。

Lp(a)的指南推荐

在中国和加拿大的血脂指南中，Lp(a)升高的定义是Lp(a)＞30mg/dL；而在欧洲和美国的血脂指南中，Lp(a)升高的定义是Lp(a)＞50mg/dL。

筛查Lp(a)可帮助识别高风险人群，包括早发心血管疾病、家族性高胆固醇血症、具有早发心血管疾病或Lp(a)升高家族史、优化降脂治疗后仍有心血管疾病复发、SCORE评分10年致死性心血管疾病风险≥5%的患者。关于筛查Lp(a)的指征，国内外最新指南推荐如表1所示。

表1 Lp(a)筛查的国内外最新指南推荐

Lp(a)升高的治疗

1.PCSK9单抗

PCSK9单抗，主要包括依洛尤单抗（Evolocumab）和阿西利尤单抗（Alirocumab），不仅能显著降低总胆固醇、LDL-C的水平，还可以降低Lp(a)水平。

FOURIER研究显示，基线Lp(a)水平增高与主要冠脉事件风险增加相关。在48周时，依洛尤单抗可降低Lp(a)水平中位值达26.9%或11 nmol/L。对于基线Lp(a)＞中位值的患者，依洛尤单抗使主要冠脉事件风险降低了23%；对于基线Lp(a)≤中位值的患者，则使风险降低了7%。

ODYSSEY OUTCOMES研究的Lp(a)亚组分析显示，基线Lp(a)水平是主要心血管不良事件（MACE）、冠心病相关死亡和非致命性心肌梗死的独立预测因素。与安慰剂组相比，阿西利尤单抗组的Lp(a)的绝对降幅在各个时间点均明显提升（如图2）。Lp(a)较基线降低15 mg/dL，MACE、非致命性心肌梗死事件风险显著降低，且上述获益独立于LDL-C水平降低的疗效。此外，在Lp(a)基线水平更高的组中，可以观察到更明显的MACE事件获益。

图2 阿西利尤单抗组和安慰剂组Lp(a)水平随时间的变化

2.Pelacarsen

Pelacarsen（TQJ230）是一种反义寡核苷酸类药物，通过GalNAc修饰可增加肝脏的特异性摄取，从而抑制肝脏Lp(a)的合成。Ⅱ期临床研究显示，Pelacarsen降低Lp(a)的疗效存在剂量依赖性（如图3），每周20mg可使Lp(a)降低达到最大效果（80%），98%的患者达到Lp(a)≤50 mg/dL，研究期间该药物显现出良好的安全性和耐受性。

图3 安慰剂组与不同剂量Pelacarsen组Lp(a)水平随时间的变化

更大规模的Ⅲ期研究，即Lp(a) Horizon研究，目前正在进行中，旨在证明Pelacarsen在降低总体研究人群中主要心血管不良事件风险的优势，结果值得期待。

此外，Olpasiran是一种靶向Lp(a)的小干扰RNA（siRNA）药物，可显著降低Lp(a)水平，且给药频率为3-6个月1次。该药物的研究目前也正在进行中。

3.其他治疗策略

他汀类药物可使Lp(a)水平升高10%-20%；贝特类、依折麦布对降低Lp(a)无效；PCSK9抑制剂可使Lp(a)水平降低约20%-30%；烟酸可使Lp(a)水平降低20%-30%，但不良反应明显；脂蛋白置换术可使平均Lp(a)水平降低约40%，但持续时间较长的侵入性治疗方式可能会影响患者的生活质量。

参考文献：

O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, and Cardiovascular Risk. Circulation. 2019 Mar 19; 139(12): 1483-1492. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184. PMID: 30586750.