真实世界伊布替尼治疗CLL相关的心血管风险

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伊布替尼是一种Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,以其为代表的小分子靶向药物的应用改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局，显著改善了CLL患者的预后、降低死亡率。但这种新型药物相关的独特副作用也引起了大家的关注，如增加房颤(AF)和出血的风险。使用VigiBase国际药物警戒数据库进行的比例失衡分析表明，在临床试验中未观察到心力衰竭(HF)和中枢神经系统缺血事件风险的增高。目前这些风险的严重程度仍然很难量化。常规临床实践中使用伊布替尼相关的心血管风险数据有限，考虑到潜在更安全的第二代BTK抑制剂的出现，量化这些风险非常重要。

基于此，有研究者进行了一项基于人群的队列研究，以描述接受伊布替尼治疗的CLL患者中AF相关的医疗保健接触、出血、卒中、HF和急性心肌梗死(AMI)的发生率。该研究是描述在随机对照试验(RCT)外使用伊布替尼的普通人群中的这种风险，与RCT数据一致，研究者们假设暴露于伊布替尼的患者发生AF和出血的风险增加，但发生卒中、HF或AMI的风险未增加。

研究方法

使用相关的管理数据库，研究者们对2007年至2019年间接受CLL治疗的加拿大患者进行了一项基于人群的队列研究。研究者们将接受伊布替尼治疗的患者与接受化疗但未接受伊布替尼治疗的患者的AF、年龄≥66岁、抗凝剂暴露和接受伊布替尼倾向的对照患者进行匹配。研究终点为与AF相关的医疗保健接触、住院诊断的出血、新诊断的HF以及因卒中和AMI住院。使用累积发生率函数估计绝对风险。进一步使用原因特异性回归研究伊布替尼与出血率的相关性，同时调整抗凝作为随时间变化的协变量。

研究结果

1. 队列特征

该研究确定了860例接受伊布替尼治疗的CLL患者和1588例接受化疗但未接受伊布替尼治疗的CLL对照者，这些患者符合研究入选条件，其基线特征见表1。与对照组相比，伊布替尼治疗组中年龄较大的男性患者比例更高，从CLL诊断至索引日期的持续时间更长，治疗线记录更多，血红蛋白、血小板和估计的肾小球滤过率水平更低。该研究匹配了778例使用伊布替尼治疗和未暴露患者（即90.5%的伊布替尼治疗CLL患者与对照匹配），其基线特征详见表1。

表1：既往AF、年龄≥66岁、抗凝剂暴露量和接受伊布替尼的倾向评分Logit匹配前后接受伊布替尼治疗和未暴露的CLL的基线特征

2. AF

总共有137例(17.6%)伊布替尼治疗患者和71例(9.1%)对照组患者在随访期间满足AF相关医疗保健联系的算法标准。结果显示，伊布替尼治疗患者的3年AF相关医疗保健接触风险更高（P＜0.001)，详见图1。与AF相关的医疗保健接触与伊布替尼暴露的原因特异性危险比（HR）为2.04（95% CI，1.55-2.68；P＜0.001)。

图1：伊布替尼治疗的CLL患者和匹配的CLL对照患者在1年、2年和3年时AF相关医疗保健接触的累积发生率

3. 出血

伊布替尼治疗组患者的3年抗凝累积发生率为23.5%，对照组为18.4%(P = 0.002)。抗凝治疗患者中伊布替尼相关出血风险的增加幅度更高，如图2所示。伊布替尼出血的原因特异性HR为2.49(95%CI，1.56-3.99；P＜0.001)。接受伊布替尼治疗的患者更有可能在指标日期后开始抗凝治疗。在将抗凝作为时变协变量进行调整后，依布替尼仍与出血呈正相关（HR为2.58；95% CI，1.76 - 3.78）。

图2：伊布替尼治疗的CLL患者和匹配的CLL对照患者在1、2和3年时的累积出血发生率

4. HF

体能状态（PS）匹配队列中共有62例患者在随访期间新诊断为HF，与对照组相比，接受伊布替尼治疗的患者风险增加（图3）。3年时，伊布替尼治疗患者的HF风险为7.7%(95%CI，5.4%-10.6%)，对照组为3.6%(95%CI，2.2%-5.4%)。

图3：伊布替尼治疗的CLL患者和匹配的CLL对照患者在1、2和3年时HF的累积发生率

5. 缺血性卒中和AMI

总体而言，缺血性卒中和AMI罕见，且伊布替尼组和对照组的发生率相当（图4）。当比较伊布替尼治疗患者与匹配对照患者时，缺血性卒中的HR为0.89(95%CI，0.34-2.29；P=0.80)，AMI的HR为1.23(95%CI，0.58-2.64；P=0.59)。

图4：伊布替尼治疗的CLL患者和匹配的CLL对照患者在1、2和3年时因AMI和卒中住院的累积发生率

研究结论

总之，伊布替尼治疗的CLL患者发生AF相关医疗保健接触、出血和HF的风险更高，但缺血性卒中或AMI的风险无显著差异。这些数据可以为这一重要药物的风险-获益平衡提供信息，并应在未来涉及伊布替尼和第二代BTK抑制剂的研究中提示进行有针对性的心血管监测。

参考文献

Husam Abdel-Qadir, Nasruddin Sabrie, Darryl Leong,et al. Cardiovascular Risk Associated With Ibrutinib Use in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol. 2021 Aug 31;JCO2100693.